Szteránvázas vegyületek kutatása  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
72309
típus K
Vezető kutató Schneider Gyula
magyar cím Szteránvázas vegyületek kutatása
Angol cím Research of steroids
magyar kulcsszavak szteroidok, szintézis, szteroid heterociklusok, biológiai hatásvizsgálat
angol kulcsszavak steroids, synthesis, heterocyclic steroids, biological activity testing
megadott besorolás
Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)100 %
Ortelius tudományág: Gyógyszerkémia
zsűri Kémia 2
Kutatóhely Molekuláris és Analitikai Kémiai Tanszék (Szegedi Tudományegyetem)
résztvevők Nagyné dr. Frank Éva
Wölfling János
projekt kezdete 2008-04-01
projekt vége 2011-08-31
aktuális összeg (MFt) 15.000
FTE (kutatóév egyenérték) 2.77
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
Az utóbbi években fokozott figyelem kíséri a szteránváz C-17-es szénatomjához kapcsolódó N-, O-, és S-tartalmú exo-heterociklusos szteroidok szintézisét. Ezek a szteroidok erős inhibiáló hatást fejtenek ki a 17α-hidroxiláz/C17,20-liáz enzimre, amely a C21 szénatomszámú szteroidoknak a C19 androgénekké való lebontásáért felelős.
A 3β-acetoxi-pregn-5-én-20-on (1) C-21-es szénatomjának hidroximetil csoporttal történő hosszabbítása etilformiáttal, NaOMe jelenlétében történő kondenzációval, majd az azt követő KBH4-el végzett redukcióval megvalósítható. A folyamat eredménye egy szteroid triol szerkezet. A 21-azidometil-20-hidroxiszteroid a Staudinger reakció kísérleti körülményei között az androszt-5-én-3β-ol C-17β helyzetben dihidrooxazin-2’-ont, illetve dihidrooxazin-2’-tiont tartalmazó vegyülethez vezet. Az 1 kiindulási vegyület dietil-oxaláttal végzett Claisen-kondenzációja ugyanakkor 21-etoxalil-szteroidot szolgáltat, amely hidrazinnal és annak szubsztituált származékaival pirazol típusú termékeket ad. A 3β-acetoxi-21-bisz(metiltio)-metilidén-pregn-5-én-20-on amidinnel, benzamidinnel, illetve guanidinnel új pirimidin gyűrűt tartalmazó szteroidokhoz vezet.
A szintetizált vegyületek in vitro kísérletben patkány szöveten végzett radioinkubációs technikával kerülnek vizsgálatra.
angol összefoglaló
In the past few years increasing attention has been paid to the synthesis of the exo-heterocyclic compounds with N, O or S heteroatom at the position C-17. This type of steroids display a high inhibitory activity toward 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, the enzyme responsible for the conversion of the C21 steroids to the C19 androgens.
Elongation of the side chain with a hydroxymethyl group on C-21 in 3β-acetoxy-pregn-5-en-20-one (1) is accomplished by condensation with ethyl formate in the presence of NaOMe, followed by reduction with KBH4 to the steroid-triol. The 21-azidomethyl-20-hydroxysteroids with Staudinger-reaction led to the androst-5-en-3β-ols substituted in position 17β with dihydrooxazin-2’-one and dihydrooxazin-2’-tione residues. The Claisen-condensation of 1 with diethyl oxalate gives the 21-ethoxalyl steroid, which reacts with hydrazine, or substituted hydrazines, resulting in pyrazole compounds. The 3β-acetoxy-21-bis(methylthio)-methylidene-pregn-5-en-20-one reacts with amidine, benzamidine, or guanidine to yield novel pyrimidino-steroid derivatives.
The inhibitory effects of these compounds on rat testicular C17,20-lyase will be investigated with an in vitro radioincubation technique.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A szteránváz D-gyűrűjéhez kondenzált heterociklusok farmakológiailag jelentős vegyületek. A beszámolási időszakban az androszt-5-én vázhoz 17β-helyzetben kondenzált, két heteroatomot tartalmazó ciklusokat építettünk ki. Az N-fenil-, és az N-szubsztituált-fenil-2-oxazolidonokat a szteránvázhoz fűződő α,β-haloalkil-N-ariluretánok alkalikus közegű szolvolízisével végeztük. A folyamat egy (N-5) szimbólummal jellemezhető szomszédcsoport részvétel. A 21-hidroximetilidén-pregn-5-én-20-on fenilhidrazinnal és annak szubsztituált származékaival végzett átalakítása két regioizomer N-fenil-pirazolhoz vezet. Arilpirazolin és izoxazolidin származékok előállítását 1,3-dipoláris cikloaddicióval sikerült megvalósítani az androszt-5-én sorban. A folyamat mechanizmusát és sztereoszelektivitását számításokkal sikerült alátámasztani. A 13α-ösztron sorban endo-, és exo-ciklusos ketonok kialakítását sikerült megvalósítani, melyek nitriliminnel végzett 1,3-dipoláris cikloaddícója regioizomer pirazolinokhoz vezetett. Az elállított vegyületek jelentős része jelentős antiproliferativ hatásúnak bizonyult.
kutatási eredmények (angolul)
Steroids bearing heterocycles attached to the D-ring of the steroid nucleus have been of pharmaceutical interest. During the supported period we carried out synthesis of steroidal two heteroatom-containing heterocycles at position 17β of androst-5-en-3β-ol. For the synthesis of the N-phenyl-, and N-(substituted-phenyl)-2-oxazolidone ring we chose cyclization of the steroidal α,β-haloalkyl-N-arylurethanes in alkaline media. The cyclization takes place with (N-5) neighboring group participation. The reaction of 21-hydroxymethylidenepregn-5-en-20-one with phenylhydrazine, or p-substituted phenylhydrazines affords two regioisomer steroidal N-phenylpyrazolyl derivatives. Arylpyrazolynes and isoxazolidines in the androst-5-ene series were prepared by 1,3-dipolar cycloaddition. The mechanism and stereoselectivity of the reactions were elucidated. Effective syntheses of endo- and exocyclic α,β-unsaturated ketones were carried out in the 13α-estrone series. The 1,3-dipolar cycloadditions of 15,16-unsaturated ketones with nitrilimines stereoselectively furnished two regioisomers of new condensed pyrazolynes. Several compounds exerted marked in vitro antiproliferative activity on different malignant human cell lines.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=72309
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Dóra Ondré, János Wölfling, István Tóth, Mihály Szécsi, János Julesz, Gyula Schneider: Steroselective synthesis of some steroidal oxazolines, as novel potential inhibitors of 17 alpha-hydroxylase-C-17,20-lyase, Steroids, 74, 1025-1032, 2009
Zoltán Iványi, János Wölfling, Tamás Görbe, Mihály Szécsi, Tibor Wittmann, Gyula Schneider: Synthesis of regioisomeric 17β-N-phenylpyrazolyl steroid derivatives and their inhibitory effect on 17α-hydroxylase/C17,20-lyase, Steroids, 75, 450-456, 2010
Mihály Szécsi, Dóra Ondré, István Tóth, Sándor Magony, János Wölfling, Gyula Schneider, János Julesz: Determination of rat 5alpha-reductase type 1 isozyme activity and its inhibition by novel steroidal oxazoline, Acta Biologica Hungarica, 61, 274-281, 2010
Éva Frank, Zoltán Mucsi, Mihály Szécsi, István Zupkó, János Wölfling, Gyula Schneider: Intramolecular approach to some new D-ring-fused steroidal isoxazolidines by 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis, theoretical and in vitro pharmacological studies, New Journal of Chemistry, 34, 2671-2681, 2010
Erzsébet Mernyák, Judit Huber, Gabriella Benedek, Roland Pfoh, Stephan Rühl, Gyula Schneider, János Wölfling: Electrophile- and Lewis acid-induced nitrone formation and 1,3-dipolar cycloaddition reactions in the 13alpha- and 13beta-estrone series, Arkivoc, xi, 101-103, 2010
Attila Takács, Péter Ács, Zoltán Berente, János Wölfling, Gyula Schneider, László Kollár: Novel 13β- and 13α-D-homo steroids: 17a-carboxamido-D-homoestra-1,3,5(10),17-tetraene derivatives via palladium-catalyzed aminocarbonylations, Steroids, 75, 1075-1081, 2010
Filip S. Ekholm, Gyula Schneider, János Wölfling, Reko Leino: An approach to the synthesis and attachment of scillabiose to steroids, Steroids, 76, 588-595, 2011
Filip S. Ekholm, Gyula Schneider, János Wölfling, Reko Leino: Synthesis of a small library of estradiol-based glycosteroid mimics containing a modified D-ring, European Journal of Organic Chemistry, 1064-1077, 2011
Renáta Minorics, Thomas Szekeres, Georg Krupitza, Philipp Saiko, Benedikt Giessrigl, János Wölfling, Éva Frank: Antiproliferative effects of some novel synthetic solanidine analogs on HL-60 human leukemia cells in vitro, Steroids, 76, 156-162, 2011
Péter Ács, Attila Takács, Antal Szilágyi, János Wölfling, Gyula Schneider, László Kollár: The synthesis of 13 alpha-androsta-5,16-diene derivatives with carboxylic acid, ester and carboxamido functionalities at position-17 via palladium-catalyzed carbonylation, Steroids, 74, 419-423, 2009
Éva Frank, Gyula Schneider, Zalán Kádár, János Wölfling: Intramolecular hydro-N-alkylation of hydrazones and oxime ethers: Synthesis of novel D-secoestrone isoquinuclidines via domino 1,5-hydride shift/cyclization, European Journal of Organic Chemistry, 3544-3553, 2009
Éva Frank, László Sipos, János Wölfling, Gyula Schneider: Synthesis and Conformational Preferences of Novel Steroidal 16-Spiro-1,3,2-Dioxaphosphorinanes, Letters in Organic Chemistry, 6, 340-344, 2009
Dóra Ondré, János Wölfling, Zoltán Iványi, Gyula Schneider, István Tóth, Mihály Szécsi, János Julesz: Neighboring group participation Part 17. Stereoselective synthesis of some steroidal 2-oxazolidones, as novel potent inhibitors of 17-alfa-hydroxylase-C17,20-lyase, Steroids, 73, 1375-1384, 2008
Erzsébet Mernyák, Zsolt Bikádi, Eszter Hazai, László Márk, Gyula Schneider, János Wölfling: Steroidal delta-Alkenyl Oximes as Ambident Nucleophiles: Electophile Induced Formation of Oxazepine Derivatives in the Bis-Estrone Series, Letters in Organic Chemistry, 5, 17-21, 2008
Péter Ács, Attila Takács, Antal Szilágyi, János Wölfling, Gyula Schneider, László Kollár: The synthesis of 17-alkoxycarbonyl- and 17-carboxamido-13alfa-estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives via palladium-catalyzed carbonylation reactions, Steroids, 73, 669-675, 2008
Éva Frank, Zoltán Mucsi, István Zupkó, Borbála Réthy, George Falkay. Gyula Schneider, János Wölfling: Efficient Approach to Androstene-Fused Arylpyrazolines as Potent Antiproliferative Agents. Experimental and Theoretical Studies of Substituent Effect on BF3-Catalyzed Int, Journal of the American Chemical Society, 131, 3894-3904, 2009
Erzsébet Mernyák, László Márk, Éva Frank, Gyula Schneider, János Wölfling: Electrophile-induced generation of cyclic azomethine imines from steroidal delta-alkenyl hydrazones, Steroids, 74, 474-482, 2009
Erzsébet Mernyák, Eszter Kozma, Anasztázia Hetényi, László Márk, Gyula Schneider, János Wölfling: Stereoselective synthesis of spiro and condensed pyrazolines of steroidal alfa,beta ketones and nitrilimines by 1,3-dipolar cycloaddition, Steroids, 74, 520-525, 2009
Gergely Montskó, Alexandra Váczy, Gábor Maász, Erzsébet Mernyák, Éva Frank, Csaba Bay, Zalán Kádár, Róbert Ohmacht, János Wölfling, László Márk: Analysis of nonderivatized steroids by matrix-assisted laserdesorption/ionization time-of-flight mass spectrometry using C70 fullerene as matrix, Analytical and Bioanalytical Chemistry, 395, 869-874, 2009




 

Projekt eseményei

  
2023-04-19 12:50:03
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Szerves Kémiai Tanszék (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Szervetlen, Szerves és Analitikai Kémiai Tanszék (Szegedi Tudományegyetem).



vissza »