Szerv- és kórélettan (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
40 %
Szerv- és kórélettan (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
30 %
Ortelius tudományág: Általános patológia
Jelátvitel (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
30 %
zsűri
Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely
Élettani Intézet (Semmelweis Egyetem)
résztvevők
Donkó Ágnes Enyedi Balázs Lányi Árpád Orient Anna Péterfi Zalán
projekt kezdete
2008-07-01
projekt vége
2011-12-31
aktuális összeg (MFt)
33.619
FTE (kutatóév egyenérték)
6.17
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
Régóta ismert, hogy a reaktív oxigén származékok (szuperoxid, hidrogén peroxid, hidroxil-gyök) nélkülözhetetlenek a kórokozók elleni védekezésben. Újabb kutatások szerint ezek a vegyületek lényegesek a hormonok bioszintézisében, a sejtosztódás és az apoptózis szabályozásában, valamint a megtermékenyítés és az oxigén érzékelés során is. A közelmúltban publikált eredmények arra utalnak, hogy a reaktív oxigén származékoknak (ROS) kulcsszerepük van a miofibroblasztok differenciálódásában és aktiválódásában. A miofibroblasztok fontos szerepet játszanak a sebgyógyulás folyamatában, azonban kórosan fokozott képződésük fibrózis kialakulásához vezethet olyan életfontosságú szervekben, mint a szív, tüdő, máj és vese. Jelen pályázat keretében a reaktív oxigén származékokat termelő NADPH oxidáz enzimek és egy ROS-metabolizáló peroxidáz enzim szerepét szeretnénk vizsgálni a miofibroblaszt differenciálódásban és a fibrózis kialakulásában.
angol összefoglaló
Reactive oxygen species (ROS) such as superoxide, hydrogen peroxide, hydroxyl radicals and their reaction products have been connected to innate immune defense for many years. Lately their function in many other processes such as hormone biosynthesis, mitogenesis, apoptosis, fertilization or oxygen sensing has been revealed as well. Recent data suggest that ROS have crucial role in the differentiation and activation of myofibroblasts. Myofibroblasts have a physiological role in wound healing and tissue repair, however the pathological activation of these cells contribute to the development of fibrotic diseases of vital organs such as heart, liver, lung and kidney. In this project we would like to study the role of ROS-producing NADPH oxidases and ROS-metabolizing peroxidases in myofibroblastic differentiation and in the development of organ fibrosis.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Kutatásaink legfontosabb eredményei a következők:
1. Kimutattuk, hogy a peroxidazin fehérje expressziója fokozódik a miofibroblasztok differenciálódása folyamán és a fehérje szekretálódik a sejtek közötti térbe. Azt is kimutattuk, hogy a vese fibrotikus átalakulása során a peroxidazin felszaporodik a tubulus hámsejtek közötti térben. A peroxidazin sejtek közötti térbe történő szekréciója fontos, eddig ismeretlen eleme lehet a szöveti fibrózisnak.
2. Kimutattuk, hogy az emlős peroxidázok családjába tartozó laktoperoxidáz enzim hatékonyan katalizálja tirozin aminosavak összekapcsolását. Az emlős peroxidázok ditirozin-képző aktivitásának szerepe lehat a sejtek közötti állomány módosításában.
3. A NADPH oxidáz enzimcsalád Duox1 tagjáról kimutattuk, hogy szerepet játszhat a húgyhólyag hámsejtjeinek jelátviteli folyamataiban.
4. Elsőként mutattuk ki élő sejtekben, hogy az endoplazmás retikulum lumenében magas a H2O2 szintje, ami elsősorban az Ero-1L enzim aktivitásának köszönhető és független a Nox enzimek aktivitásától.
5. Genetikai modellekkel alátámasztva kimutattuk, hogy a fibroblaszt-miofibroblaszt átalakulás közben megfigyelhető H2O2 termelés a Nox4-p22phox enzimkomplex aktivitásának köszönhető.
kutatási eredmények (angolul)
The most important results of the research project are the followings:
1. We demonstrated the increased expression and secretion of peroxidasin during myofibroblastic differentiation.
We showed that during the course of kidney fibrosis, peroxidasin accumulates in the peritubular space. The secretion of peroxidasin represents a previously unknown mechanism in tissue fibrosis.
2. We showed that lactoperoxidase, a member of the mammalian peroxidase family, efficiently catalyzes the formation of dityrosine residues. Dityrosine formation by mammalian peroxidases may play a role in the modification of the extracellular matrix.
3. We showed that the NADPH oxidase Duox1 has a role in the signaling mechanisms of urothelial cells.
4. We were the first to show in live cells that lumen of the mammalian endoplasmic reticulum is highly oxidative.
The high level of H2O2 in the lumen is mainly due to Ero-1L activity and seems to be independent of Nox enzymes.
5. Using genetic models we showed that H2O2 production during myofibroblastic differentiation is due to the activity of the Nox4-p22phox enzyme complex.
Péterfi Z, Donkó A, Orient A, Sum A, Prókai A, Molnár B, Veréb Z, Rajnavölgyi E, Kovács KJ, Müller V, Szabó AJ, Geiszt M.: Peroxidasin is secreted and incorporated into the extracellular matrix of myofibroblasts and fibrotic kidney., Am. J. Pathol., 2009
Donkó A, Orient A, Szabó PT, Németh G, Vántus T, Kéri G, Orfi L, Hunyady L, Buday L, Geiszt M.: Detection of hydrogen peroxide by lactoperoxidase-mediated dityrosine formation., Free. Radic. Res., 2009
Donkó A, Ruisanchez E, Orient A, Enyedi B, Kapui R, Péterfi Z, de Deken X, Benyó Z, Geiszt M.: Urothelial cells produce hydrogen peroxide through the activation of Duox1., Free Radic Biol Med., 2010
Lányi Á, Baráth M, Péterfi Z, Bogel G, Orient A, Simon T, Petrovszki E, Kis-Tóth K, Sirokmány G, Rajnavölgyi É, Terhorst C, Buday L, Geiszt M.: The homolog of the five SH3-domain protein (HOFI/SH3PXD2B) regulates lamellipodia formation and cell spreading., PLoS One, 2011
Petheo GL, Orient A, Baráth M, Kovács I, Réthi B, Lányi A, Rajki A, Rajnavölgyi E, Geiszt M.: Molecular and functional characterization of Hv1 proton channel in human granulocytes., Plos One, 2010
. Borbély G, Szabadkai I, Horváth Z, Markó P, Varga Z, Breza N, Baska F, Vántus T, Huszár M, Geiszt M, Hunyady L, Buday L, Őrfi L, Kéri G.: Small-Molecule Inhibitors of NADPH Oxidase 4., J. Med. Chem., 2010
