4-, 5-, 6- és 7-(Klórmetil)indolok előállitása és alkalmazásuk indolvázas, elsősorban ergolin- és D gyűrűben módositott ergolinvázas alkaloidok szintézisében.
4-, 5-, 6- és 7-(Klórmetil)indolok előállitása és alkalmazásuk indolvázas, elsősorban ergolin- és D gyűrűben módositott ergolinvázas alkaloidok szintézisében.
Angol cím
_The preparation of 4-, 5-, 6- and 7-(chloromethyl)indoles and their application in the synthesis of indole alkaloids, especially that of ergoline, and its derivatives modified in the D ring.
ergoline, lisergic acid, ergoline modified in the D ring, 4-, 5-, 6- and 7-(chloromethyl)indoles
megadott besorolás
Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)
70 %
Ortelius tudományág: Szerves kémia
Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
30 %
Ortelius tudományág: Neurokémia
zsűri
Kémia 2
Kutatóhely
Szerves Kémiai Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont)
résztvevők
Dörnyei Gábor Incze Mária Kovács Péter Palkó Roberta Pete Béla Takács Daniella Temesváriné dr. Major Eszter Varga Szilárd
projekt kezdete
2009-01-01
projekt vége
2013-06-30
aktuális összeg (MFt)
17.838
FTE (kutatóév egyenérték)
12.77
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
A 4-, 5-, 6- és 7-szubszituált indolok, mint reakcióképes szintézis intermedierek előállitása az indolkémia fontos része. A legalább egy szénatomot tartalmazó szubsztituensek kialakitása az indolváz benzenoid részén általában halogén-litium cserével, illetve irányitott metallálás segitségével történik. Ezek a módszerek azonban egyáltalán nem toleránsak az indolváz már meglévő szubsztituenseivel szemben. Igy szükség volt olyan indol szubsztituensekre, amelyek ugyanolyan könnyen és regioszelektiven alakithatóak ki az indolváz benzenoid részén, mint a halogének, de továbbalakitásuk a kívánt helyettesitőkké sokkal toleránsabb az indolváz egyéb szubsztituenseivel szemben. Felismertük, hogy az indol-4-, 5-, 6- és 7-metánszulfonsavak a szulfonsavklorid képzés körülményei között a megfelelő 4-, 5-, 6- és 7-(klórmetil)indolokká alakithatóak. A szulfonsav-klór csere olyan enyhe körülmények között valósitható meg, hogy az indolilmetánszulfonsavak szulfonsavcsoportja szinte látens klóratomnak tekinthető. Azt is felismertük, hogy a 4-, 5-, 6- és 7-(dialkilaminometil)indolok ugyancsak a megfelelő 4-, 5-, 6- és 7-(klórmetil)indolokká alakulnak acetil klorid jelenlétében, rendkivül enyhe körülmények között. Ezek a vegyületek a gramin illetve analogonjainak regioizomerjei, és a dialkilaminometil csoportjuk acetil kloriddal szobahőn, kvantitativ termeléssel klórra cserélhető. A 4-, 5-, 6- és 7-(klórmetil)indolok, mint igen reaktiv, ugyanakkor magas fokon szubsztituált indol intermedierek, kiváló szintézis alapanyagok a 4-, 5-, 6- és 7-szubsztituált indolvázat tartalmazó alkaloidok, illetve farmakonok, ugy mint az ergolének, teleocidinek, neochinulinok, vagy az asterriquinonok, előállitásában.
angol összefoglaló
The synthesis of 4-, 5-, 6- and 7-substituted indoles as reactive synthetic intermediates is an important aspect in the chemistry of this heterocycle. The regioselective introduction of substituents with at least one carbon on the benzenoid part of the indole relies mainly on halogen-metal exchange, or directed lithiation reactions. These methodologies are associated with low tolerance toward the other substituents on the indole ring. Thus, there was a need for indole substituents which, like halogens, can be easily introduced regioselectively on the benzenoid part but their transformations into the desired functionalities possess high tolerance toward the other substituents on the indole ring. We have discovered that the 2-ethoxycarbonyl-1H-indole-4-, 5-, 6- and 7-methanesulfonic acids can be easily transformed into 4-, 5-, 6- and 7-chloromethyl-1H-indole-2-carboxylates, respectively, using typical conditions for the formation of sulfonyl chlorides. The elimination and replacement of the sulfonic acid group by chlorine of these methanesulfonic acids is actually so facile that the sulfonic acid group may be regarded as a kind of latent chlorine atom. Moreover, we have showed first that the ethyl 4-, 5-, 6- and 7-(dialkylaminomethyl)-1H-indole-2-carboxylates can be easily transformed into 4-, 5-, 6- and 7-chloromethyl-1H-indole-2-carboxylates, respectively, with acetyl chloride, using extremely mild reaction conditions. The dialkylamino group of these regioisomers of gramine or its analogues is easily replaced by chlorine quantitatively in the presence of acetyl chloride at rt. The 4-, 5-, 6- and 7-chloromethyl-1H-indole-2-carboxylates, as highly reactive advanced intermediates, are convenient starting materials for the synthesis of a wide range of natural products of pharmacological importance containing 4-, 5-, 6- and 7-substituted indoles, such as ergolines, neochinulines, teleocidines or asterriquinones.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Kimutattuk, hogy indol-vegyületek szintézisénél gyakran felhasznált egyik intermedier-típus: a sze-kunder amin szubsztituenst tartalmazó anilinek előállítására nitrobenzaldehidekből kiinduló egysze-rűsített eljárás valósítható meg, mely során egyszerre megy végbe a formilcsoport aminálása és a nitrocsoport redukciója. A korábban sikeresen alkalmazott ciklopropanálási reakciókat más alkaloidok ciklopropanált származékainak előállítására is alkalmazni kívántuk. Galantamin esetében új típusú, cikloheptatrién gyűrűt tartalmazó származék képződését figyeltük meg. Megoldottuk ergot alkaloidok sorában a D gyűrű ciklopropanálását. A módszer általánosíthatónak bizonyult, és ezzel számos új, korábban nem ismert származék sztereoszelektív előállítására nyílik lehetőség. Bifunkcionális cinkona-alkaloid alapú tiokarbamid katalizátorokat szintetizáltunk, melyeket sikeresen alkalmaztunk aszimmetrikus reakciókban. A Michael-Michael módszerrel királis ciklohexánokat tudtunk kinyerni jó szelektivitással. A módszer sikeresnek bizonyul 3,4-diszubsztituált indol-vegyületek átalakításánál. Új szintetikus utat fejlesztettünk ki indol alapú dielektrofilek nagy tételű előállítására, melyeket sikeresen alakítottuk át enantio- és diasztereoszelektív organokatalitikus gyűrűzárási reakciókkal. Az így kapott triciklusos királis építőelemek secoergoline vázas alkaloidok előállításához használhatók fel.
kutatási eredmények (angolul)
We have shown that anilines bearing also secondary amine substituents: a group of compounds often used as intermediates in indole synthesis, can be synthesized from nitrobenzaldehydes by a simplified procedure. According to this protocol, reduction of the nitro group and amination of the formyl moiety take place simultaneously. The earlier successfully applied cyclopropanation tech-niques were foreseen to be applied to new alkaloids. In case of galantamine, formation of new derivatives involving cycloheptatriene ring has been observed. Cyclopropanation of ring D of ergot alkaloids has been elaborated. The new procedure which proved to be widely applicable allowed the stereoselective synthesis of numerous earlier unknown compounds. Cinchona-based thiourea organocatalysts have been synthesized and successfully applied in asymmetric reactions. Chiral cyclohexanes have been obtained by Michael-Michael method with good selectivities. The method proved to be well applicable in transformation of 3,4-disubstituted indoles. New synthetic pathway has been elaborated for the synthesis of indole-based dielectrophiles in large scales. These com-punds have been successfully transformed by enantio- and diastereoselective organocatalytic cyclizations. The obtained products as tricyclic building blocks can be used in the synthesis of secoergolin alkaloids.
Pete Béla, Szántay Csaba: An improved method for the synthesis of 2-, 3- and 4-dialkylaminomethylanilines, ARKIVOC 2009, (VI) 78-83, 2009
Keglevich Péter, Kovács Péter, Hazai László, Sánta Zsuzsanna, Dubrovay Zsófia, Háda Viktor, Szántay Csaba Jr., Kalaus György, Szántay Csaba: A new derivative of Galanthamine: methylene insertion into the aromatic ring in place of cyclopropanation, Heterocycles, 2012
Mária Incze, Gábor, Dörnyei, Péter Kovács, Orsolya Egyed, György Hajós, Csaba Szántay:: Cyclopropanation of carbon-carbon double bonds in ring D of ergot alkaloids., Heterocycles: 87, 7, 1553 - 1559,, 2013
S. Varga, K. Aradi, Cs. Szántay, T. Soós:: Synthesis of tricyclic indole derivatives via asymmetric organocatalysis., Chemické listy: 106 257, 2012
Kovács Péter, Varga Szilárd, Kardos György, Szántay Csaba, Soós Tibor:: Kinin alapú organokatalizátorok alkalmazása alkaloidok szintézisében, MKE Vegyészkonferencia P-35, 2010
Varga Szilárd, Aradi Klára, Szántay Csaba, Soós Tibor:: Secoergolin-váz szintézise aszimmetrikus organokatalízissel, MTA Heterociklusos és Elemorganikus Kémiai Munkabizottság, Balatonszemes, 2012. június 8., 2012
Varga Szilárd, Aradi Klára, Szántay Csaba, Soós Tibor:: Synthesis of Tricyclic Indole Derivatives via Asymmetric Organocatalysis, 4th EuCheMS Chemistry Congress, August 26-30, 2012 Prague, 2012
Varga Szilárd, Dósa Zsolt, Aradi Klára, Soós Tibor: Synthesis of New Chiral Building Blocks with Enantioselective Organocascade Reactions, 18th European Symposium on Organic Chemistry, July 7-12, 2013, Marseille, 2013
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Biomolekuláris Kémiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont), Új kutatóhely: Szerves Kémiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont).
