Balajthy Zoltán Révészné dr. Tóth Réka Sarang Zsolt Tóth Beáta Vereb György
projekt kezdete
2009-04-01
projekt vége
2013-03-31
aktuális összeg (MFt)
24.420
FTE (kutatóév egyenérték)
9.52
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
Az elhalt sejteket a környező makrofágok ismerik fel és takarítják el. Az apoptózis kutatása eddig a két folyamatot egymást követő, de egymástól független biológiai eseménynek tekintette. Néhány labor és a mi kutatócsoportunk utóbbi években folytatott kutatómunkája azonban rámutatott arra, hogy az elhaló sejt és az őt eltakarító makrofágok között folyamatos párbeszéd zajlik, ami összehangolja az apoptózis és a fagocitózis folyamatát, és meggátolja azt, hogy a normális sejtelhalási folyamat környezetében a szöveteket károsító gyulladási reakció és autoimmunitás alakuljon ki. Eredményeink szerint a transzglutamináz 2 fehérje részt vesz abban a makromolekuláris programban, amely biztosítja szöveti integritást. Kísérleteinkben a transzglutamináz 2, Nur77 és adenozin A2A receptor hiányos egereket felhasználva tovább fogjuk vizsgálni, hogyan történik az apoptózis és fagocitózis mértékének összehangolása, milyen jelátviteli útvonalak aktiválódnak a makrofágokban, amelyek az apoptotikus sejtekhez történő kivándorlásukat és fagocitózisukat szabályozzák, hogyan történik a gyulladást kiváltó citokinek termelődésének apoptótikus sejtek által történő gátlása, és hogyan kapcsolódnak ezek a folyamatok az általános sejtturnover szabályozásán kívül az artheriosclerosis kialakulásához. Úgy gondoljuk, ezen folyamatok megértése számos új gyógyszer támadáspontjául szolgálhat majd. A programban 4 PhD hallgato es evente tobb szakdolgozo hallgato kepzese fog megvalosulni.
angol összefoglaló
Apoptotic cells re recognized and removed by neighbouring macrophages. So far he apoptosis research field looked at these biological processes as two subsequent but independent events. Research carried out by our and several other laboratories during the past years has, however, revealed a continuous crosstalk between macrophages and apoptotic cells, which harmonises the rate of apoptosis and phagocytosis and prevents the initiation of inflammation that would lead to tissue destruction and autoimmunity. According to our research transglutaminase 2 is part of the macromolecular program that ensures tissue integrity. In our experiments, using transglutaminase 2? Nur77 and adenosine A2A null mice, it will be further studied how the rate of apoptosis and phagocytosis is harmonised, which signalling pathways regulate motility and phagocytosis of apoptotic cells in macrophages, how apoptotic cells can inhibit inflammation, and how these processes are linked to the regulation of cell turnover or to the development of atherosclerosis. We believe that our results will provide new targets for the development of new natural and synthetic molecules enhancing the apopto-phagocytosis program. In the program 4 PhD sutents and several undergraduate students will be educated and receive a degree.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Az elhalt sejteket a környező makrofágok ismerik fel és takarítják el. Az apoptózis kutatása eddig a két folyamatot egymást követő, de egymástól független biológiai eseménynek tekintette. Csoportunk utóbbi években folytatott kutatómunkája azonban rámutatott arra, hogy az elhaló sejt és az őt eltakarító makrofágok között folyamatos párbeszéd zajlik, ami összehangolja az apoptózis és a fagocitózis folyamatát, és meggátolja gyulladás kialakulását. Kísérleteinkben a tímuszt mint modell szervet vizsgáljuk, mert itt folyamatosan nagymértékű sejtelhalás zajlik. Kimutattuk, hogy az elhaló sejteket felvevő makrofágok adenozint és egy új retinoidot termelnek a fagocitózis mértékének függvényében. Az adenozin meggátolja a makrofágok gyulladás indító képességét, míg a retinoid fokozza fagocitáló képességüket. Mind a retinoid termelődést, mind az adenozinra válaszoló receptor mennyiségének fokozódását a felvett apoptótikus sejteket lipid tartalmuk alapján érzékelő lipid érzékeny receptorok indítják el. Mind az adenozin, mind a retinoid elősegíti a hibás timociták elhalását. Munkánk azonosított néhány molekuláris target pontot, ahol a fagocitózis folyamata befolyásolható lehet olyan gyulladásos betegségekben, ahol ennek zavara hozzájárul a betegség pathomechanizmusának kialakításához. Ugyanakkor felveti, hogy az új retinoidoknak a gyulladási program szabályozásában is szerepük lehet, hiszen abban is folyamatosan zajlik a gyulladásban elhalt sejtek fagocitózisa.
kutatási eredmények (angolul)
Apoptotic cells are recognized and removed by neighbouring macrophages. So far he apoptosis research field looked at these biological processes as two subsequent but independent events. Research carried out by our laboratory during the past years has, however, revealed a continuous crosstalk between macrophages and apoptotic cells, which harmonises the rate of apoptosis and phagocytosis and prevents inflammation. We study thymus as a model organ, since it is characterized by a constantly high rate of apoptosis and phagocytosis. We found that macrophages engulfing apoptotic cells produce adenosine and a novel retinoid and their amount is related to the phagocytic rate. Adenosine prevents proinflammatory cytokine formation, while the retinoid enhances phagocytic capacity of macrophages. Both the retinoid production and the expression of the adenosine receptor are under the control of lipid sensing receptors that sense the number of apoptotic cells digested by their lipid content. Both the retinoid and adenosine promotes the death of those thymocytes whose T cell receptor is improper. Our work identified several target points at which phagocytosis can be affected in those autoimmune diseases in which the improper phagocytosis play a role in the pathomechanism of the disease. In addition we propose that retinoids might have a role in the regulation of inflammation as well, since cells died during inflammation are also taken up by phagocytosis.
Szondy Z, Korponay-Szabó I, Király R, Fésüs L.: Transglutaminase 2 dysfunctions in the development of autoimmune disorders: coeliac disease and TG2-/- mouse., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 78, 295-346., 2011
Tóth Katalin Ágnes: A retinoidok glükokortikoid hormon által indított sejthalált gyorsító és az adenozin sejthalált kiváltó hatásmechanizmusának vizsgálata egér timocitákon, PhD disszertáció, 2011
Köröskényi Krisztina: Influence of tissue transglutaminase and adenosine A2A receptor on the inflammatory response of macrophages, PhD disszertáció, 2011
Sarang Z, Garabuczi E, Joós G, Kiss B, Tóth K, Rühl R, Szondy Z: Macrophages engulfing apoptotic thymocytes produce retinoids to regulate selection, removal and replacement of double positive thymocytes., Immunobiology (submitted), 2013
Hsieh YF, Liu GY, Lee YJ,Yang JJ,Sándor K, Sarang Z,Bononi A,Pinton P, Tretter L, Szondy Z, Tsay GJ: Transglutaminase 2 contributes to apoptosis induction in Jurkat T cells by modulating Ca2+ homeostasis via cross-linking RAP1GDS1., J Immunol (submitted), 2013
Projekt eseményei
2021-01-25 13:34:28
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: FOK Fogorvosi Biokémiai Tanszék (Debreceni Egyetem).
