A kapszaicin-érzékeny idegvégződések szerepe a nocicepcióban és a gyulladásban  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
78059
típus NK
Vezető kutató Szolcsányi János
magyar cím A kapszaicin-érzékeny idegvégződések szerepe a nocicepcióban és a gyulladásban
Angol cím The role of capsaicin-sensitive nerve endings in nociception and inflammation
magyar kulcsszavak kapszaicin, neuropeptidek, fájdalom, gyulladás,
angol kulcsszavak capsaicin, neuropeptides, nociception, inflammation
megadott besorolás
Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)50 %
Neuroanatómia és idegélettan (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)25 %
Neurokémia és neurofarmakológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)25 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet (Pécsi Tudományegyetem)
résztvevők Barthó Loránd
Benkó Rita
Börzsei Rita Judit
Elekes Krisztián
Helyes Zsuzsanna
Kemény Ágnes
Pethő Gábor
Pintér Erika
Sándor Katalin
Szoke Éva
projekt kezdete 2009-04-01
projekt vége 2013-09-30
aktuális összeg (MFt) 69.246
FTE (kutatóév egyenérték) 18.79
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A pályázat fő célkitűzése új gyulladásos betegségek és a nocicepció vizsgálatára új modellek bevezetése és jellemzése, melyekben a kapszaicin-érzékeny idegvégződések fontos szabályozó funkciót játszanak. Az utóbbi időben felfedezett termo-TRP csatornák, különösen a TRPV1 és TRPA1 mint „nociszenzor”-okat in vitro jól jellemzték. A jelen munka ezen csatornák idegvégződések szintjén történő működésének in vivo vizsgálatát tűzi ki célul, különösen a szenzoros neuropeptidek patofiziológiai relevanciája tekintetében. Korábbi felfedezésünk azt bizonyítja, hogy szomatosztatin az aktivált TRPV1-et kifejező idegvégződésekből felszabadulva a keringésen keresztül új szisztémás „szenzokrin” gyulladásgátló/antinociceptív hatásokat fejt ki, megalapozva egy olyan új neurohumorális szabályozó rendszer létezését, mely a TRPV1 antagonisták feltételezett terápiás relevanciájával interferál. Target validáció céljából knockout egerek és újonnal bevezetendő TRPV1 és TRPA1 knockdown patkányok alkalmazására kerül sor. Vizsgáljuk továbbá a szenzoros neuropeptidek szerepét farmakológiai eszközökkel. Human operációkból nyert simaizom preparátumokon a szenzoros neuropeptidek és NO szerepét is vizsgáljuk. Krónikus arthritis osteoarthritis, colitis és bőrgyulladásos modellek továbbá különböző neuropathiás és gyulladásos valamint sebészeti hiperalgéziás modellekben kívánjuk vizsgálni a TRPV1 és TRPA1 agonisták, antagonisták szerepét és modulációját. A különböző szenzoros neuropeptidek szerepével kapcsolatos következtetéseink ezekben a kórállapotokban fontos információt szolgáltat a területen folyó in vitro nemzetközi kutatások számára, melyek eredete magyar felfedezésekre vezethető vissza.
angol összefoglaló
The major aim of this project is to introduce, characterize pathophysiologically relevant models of inflammatory diseases and nociception in which capsaicin-sensitive sensory nerve endings play important regulatory functions. The recently discovered thermo-TRP channels, particularly TRPV1 and TRPA1 as nocisensors are well characterized in vitro. The study focuses on the operation of these channels at the level of nerve endings in vivo. Particular attention will be paid to analyse the role of sensory neuropeptides under pathophysiological conditions. Our discovery which suggests that somatostatin released from the activated TRPV1-expressing sensory receptors enters the circulation and elicits a novel „sensocrine” function of antiinflammatory/antinociceptive action has opened a novel neurohumoral regulatory system which seems to interfere with the expected benefical effects of TRPV1 antagonists. For target validations knockout mice and introduction of TRPV1 and TRPA knockdown rats as well as detection of sensory neuropeptides, applications of pharmacological means will be applied. In order to investigate the role of sensory neuropeptides and NO in humans isolated smooth muscle preparations will be also used. Experimental models of chronic arthritis, osteoarthritis, colitis, cutaneous inflammatory models as well as various neuropathic, inflammatory and surgical hyperalgesia models are aimed to test TRPV1 and TRPA1 agonists and antagonists and their modulations. Conclusions about the role of various sensory neuropeptides involved in these conditions provide import background for international in vitro research in this field which were initiated by Hungarian discoveries.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A TRPV1-et kifejező kapszaicinre érzékeny nociceptorokkal kapcsolatos kutatásaink új irányokat és funkciókat tártak fel erről a jelentős számú idegsejt populáció működéséről. Különböző kórtani állapotok állatkísérletes modelljeiben és in vitro körülmények között, valamint gyulladásos és fájdalommal járó klinikai körülmények között történtek vizsgálatok. Új magatartási módszereink segítségével kimutattuk, hogy kapszaicin és RTX hatására a nociceptív hideg és forró inger hatása egyaránt deszenzitizálódik. TRPV1 knockout egér farkán elsőként mutattuk ki, hogy a forró inger hőküszöb magasabb. Előállítottunk olyan TRPV1 knockdown egértörzset, melynél a TRPA1 kifejeződése és hatása változatlan marad. Feltártuk, hogy a TRPV1 agonisták hatásában a lipid raftok fontos szerepet játszanak. A TRPV1 molekula szerkezet-hatás összefüggései alapján ez a kationcsatorna a ligand-függő és feszültség-függő ioncsatornáktól eltérően „multisteric” módon működik. A PACAP neuropeptid szerepét a trigeminovaszkuláris nocicepcióban és migrénes betegek esetében, a szomatosztatin gyulladásgátló/antinociceptív hatását pedig a sst4 receptoron bizonyítottuk kísérletes asthma és arthritis modelleken. A neurogén gyulladás szerepét a colitis modellben az NK1 receptor szerepét neurogén és nem neurogén gyulladásban sikerült kimutatni. A TRPV1-et kifejező nociceptive idegvégződések kettős sensory-effector funkciót látnak el a klasszikus szenzoros és effektor idegrendszeri végződésektől eltérően.
kutatási eredmények (angolul)
Our research on TRPV1-expressing capsaicin-sensitive nociceptors has revealed new scopes of function and operation features of this substantial group of neuronal population. Various forms of pathophysiological conditions in animal experiments, in vitro preparations and also in inflammatory and painful clinical states were used. With our new behavioural methods it has been shown that by capsaicin or RTX both noxious heat and cold responsiveness are desensitization. Enhanced noxious heat threshold on the tail of TRPV1 knockout mice was revealed. TRPV1 knockdown mice with intact TRPA1 expression and function was raised by shRNA technique. Role of lipid raft in gating the TRPV1 cation channel by agonists as capsaicin or resiniferatoxin was discovered. On the basis of these data and a summary of structure-function data a multisteric gating function is proposed which differs from the gating of canonical ligand-gated and voltage-gated channels. Role of sensory neuropeptides as PACAP in trigeminovascular activation and in migraine patients and somatostatin acting on sst4R for analgesic/antiinflammatory regulation was discovered in asthmatic and arthritic models. Role of neurogenic inflammation in a colitis model and various neurogenic and non-neurogenic NK1-mediated inflammations were demonstrated. It is suggested that beyond the sensory and effector neural systems there is a TRPV1-expressing nociceptive system with dual sensory-effector role.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=78059
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Szitter I., Pozsgai G., sándor K., Elekes K., Kemény Á., Perkecz A., Szolcsányi J., Helyes Zs., Pintér E.: The role of transient receptor potential vanilloid1 (Trpv1) receptors in dextran sulfate-induced collitis in mice, J Mol Neurosci 42, 80-88, 2010
Helyes et al.: Involvement of preprotachykinin A gene-encoded peptides and the neurokinin 1 receptor in endotoxin-induced murine airway inflammation, Neuropeptides 44, 399-406, 2010
Sándor et al.: Impaired nocifensive behaviours and mechanical hyperalgesia, but enhanced thermal allodynia in pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice, Neuropeptides 44, 363-371, 2010
Kemény et al.: Pituitary Adenlyate Cyclase-Activating Polypeptide Deficiency Enhances Oxazolone-Induced Allergic Contact Dermatitis in Mice, J Mol Neurosci 42, 443-449, 2010
Sütő B., Bagoly T., Börzsei R., Lengl O., Szolcsányi J., Németh T., Loibl C., Bardonicsek Z., Pintér E., Helyes Zs.: Surgery and sepsis increase somatostatin-like immunoreactivity in the human plasma, Peptides 31, 1208-1212, 2010
Szolcsányi J., Pintér E., Helyes Zs., Pethő G.: Inhibition of the Function of TRPV1-Expressing Nociceptive Sensory Neurons by Somatostatin 4 Receptor Agonism: Mechanism and Therapeutical Implications, Current Topics in Medicinal Chemistry 11, 2253-2263, 2011
Markovics A., Kormos V., Gaszner B., Lashgarara A., Szőke É., Sándor K., Szabadfi K., Tuka B., Tajti J., Szolcsányi J., Pintér E., Hashimoto H., Kun J., Reglődi D., Helyes Zs.: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide plays a key role in nitroglycerol-induced trigeminovascular activation in mice, Neurobiology of Disease 45, 633-644, 2012
Benkó R., Illényi L., Kelemen D., Papp R., Papp A., Barthó L.: Use and limitations of three TRPV-1 receptor antagonists on smooth muscles ofanimals and man: A vote for BCTC, Eur J Pharmacol 674, 44-50, 2012
Kun J., Helyes Zs., Perkecz A., Bán Á., Polgár B., Szolcsányi J., Pintér E.: Effect of surgical and chemical sensory denervation on non-neural expression of the transient receptor potential vanilloid1 (TRPV1) receptors in the rat, J Mol Neurosci 48, 795-803, 2012
Elekes K., Sándor K., Moricz A., Kereskai L., Kemény Á., Szőke É., Perkecz A., Reglődi D., Hashimoto H., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide plays an anti-inflammatory role in endotoxin-induced airway inflammation: in vivo study with gene-deleted mice, Peptides 7, 1439-1446, 2011
Tuka B., Helyes Zs., Markovics A., Bagoly T., Németh J., Márk L., Brubel R., Reglődi D., Párdutz Á., Szolcsányi J., Vécsei L., Tajti J.: Peripheral and central alterations of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-like immunoreactivity in the rat in response to activation of the trigeminovascul, Peptides 33, 307-316, 2012
Markovics A., Szőke É, Sándor K., Börzsei R., Bagoly T., Kemény Á., Elekes K., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Comparison of the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of cortistatin-14 and somatostatin-14 in distinct in vitro and in vivo model systems., J Mol Neurosci 46, 40-50, 2012
Horváth G., Szőke É., Kemény Á., Bagoly T., Deli J., Pál S., Sándor K., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Lutein inhibits the function of the transient receptor potentialA1 ion channel in different in vitro and in vivo models, J Mol Neurosci 46, 1-9, 2012
Dékány A., Benkó R., Szombati V., Barthó L.: The contractile effect of anandamide in the guinea-pig small intestine is mediated by prostanoids but not TRPV1 receptors or capsaicin-sensitive nerve, Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology 112, 341-345, 2012
Benkó R., Antwi A., Barthó L.: The putative somatostatin antagonist cyclo-somatostatin has opioid agonist effect in gastrointestinal preparation, Life Sciences 90, 728-732, 2012
Barthó L., Benkó R.: Should antihistamines be re-considered as antiasthmatic drugs as adjuvants to anti-leukotrienes?, Eur J Pharmacol 701, 181-184, 2013
Pozsgai G., Hajna Zs., Bagoly T., Boros M., Kemény Á., Materazzi S., Nassini R., Helyes Zs., Szolcsányi J., Pintér E.: The role of transient receptor potential ankyrin (TRPA1) receptor activation in hydrogen-sulphide-induced CGRP-release and vasodilatation, Eur J Pharmacol 689, 56-64, 2012
Boros M., Kemény Á., Sebők B., Bagoly T., Perkecz A., Petőházi Z., Maász G., Schmidt J., Márk L., László T., Helyes Zs., Szolcsányi J., Pintér E.: Sulfurous medicinal waters increase somatostatin release; it is a possible mechanism of anti-inflammatory effect of balneotherapy in psoriasis, Eur J Integrative Medicine 5, 109-118, 2013
Szolcsányi J., Sándor Z.: Multisteric TRPV1 nocisensor: a target for analgesics, Trends Pharmacol Sci 33, 646-655, 2012
Szolcsányi J., Pintér E.: Transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) as a therapeutic target in analgesia, Expert Opin Ther Targets 17, 641-657, 2013
Borbély É., Hajna Zs., Sándor K., Kereskai L., Tóth I., Pintér E., Nagy P., Szolcsányi J., Quinn J., Zimmer A., Stevart J., Paige C., Berger A., Helyes Zs.: Role of tachykinin 1 and 4 gene-derived neuropeptides and the neurokinin 1 receptor in adjuvant-induced chronic arthritis of the mouse, PloS One 8, 61684-61691, 2013
Pethő G., Reeh PW.: Sensory and signaling mechanisms of bradykinin, eicosanoids, platelet-activating factor, and nitric oxide in peripheral nociceptors, Physiol Rev 92, 1699-1775, 2012
Tékus V., Hajna Zs., Borbély É., Markovics A., Bagoly T., Szolcásnyi J., Thompson V., Kemény Á., Helyes Zs. Goebel A.: A passive-transfer-trauma model for the complex regional pain syndrome, PAIN in press doi: 10.1016/j.pain2013.10.011, 2013
Boros M., Benkó R., Bölcskei K., Szolcsányi J., Barthó L., Pethő G.: Effects of reference analgesics and psychoactive drugs on the noxious heat threshold of mice measured by an increasing-temperature water bath, Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology in press doi: 10.1111/bept.12119, 2013
Szolcsányi J.: Neuroregulation of cutaneous microcirculation: the shadow of Sir Thomas Lewis, Trends Pharmacol Sci 34, 591-592, 2013
Tuka B., Helyes Zs., Markovics A., Bagoly T., Szolcsányi J., Szabó N., Tóth E., Kincses ZT., Vécsek L., Tajti J.: Alterations in PACAP-38-like immunoreactivity in the plasma during ictal and interictal periods of migraine patients, Cephalalgia 33(13), 1085-1096, 2013
Helyes et al.: Impaired defense mechanisms against inflammation, hyperalgesia, and airway hyperreactivity in somatostatin 4 receptor gene-deleted mice., PNAS, 103, 13088-13093, 2009
Füredi, R., Bölcskei, K., Szolcsányi, J. Pethő, G.: Comparison of the peripheral mediator background of heat injury- and plantar incision-induced drop of the noxious heat threshold in the rat, Life Sciences, 86, 244-250, 2010
Szőke et al.: Effect of lipid raft disruption on TRPV receptor activation of trigeminal sensory neurons and transfected cell line, Eur J Pharmacol, 628, 67-74, 2010
Helyes et al.: Involvement of transient receptor vanilloid 1 receptors in protease-activated receptor-2-induced joint inflammation and nociception, Eur J Pain, 14, 351-358, 2010
Bán et al.: Upregulation of Transient Receptor Potential Vanilloid Type-1 Receptor Expression in Oral Lichen Planus, Neuroimmunomodulation 17, 103-108, 2010
Bölcskei K., Tékus V., Dézsi L., Szolcsányi J., Pethő G.: Antinociceptive desensitizing actions of TRPV1 receptor agonists capsaicin, resiniferatoxin and N-oleoyldopamine as measured by determination of the noxius heat and cold, Eur J Pain 14, 480-486, 2010
Mózsik et al.: From the Plant Cultivation to the Production of the Human Medical Drug, Capsaicinoids, Akadémiai Kiadó, 2009
Bölcskei K., Pethő G., Szolcsányi J.: Noxious Heat Threshold Measured with Slowly Increasing Temperatures, Analgesia: Methods and Protocols, Humana Press, 2010
Helyes Zs., Pintér E., Szolcsányi J.: Regulatory role of sensory neuropeptides in inflammation, Neuropeptides and peptide analogs, Vol. 7, pp.111-141, Eds: Kovács M. és Merchenthaler I., Research Signpost, Kerala, India, 2009
Pintér E., Helyes Zs., Németh J., Szolcsányi J.: Somatostatin as an Anti-Inflammatory Neuropeptide: From Physiological Basis to Drug Development, NeuroImmuneBiology Vol. 8: Neurogenic Inflammation In Health and Disease, pp. 121-134, Ed: Jancsó G., Elsevier, 2009
Füredi R., Bölcskei K. Szolcsányi J., Pethő G.: Effects of analgesics on the plantar incision-induced drop of the noxious heat threshold measured with an increasing-temperature water bath in the rat, Eur J Pharmacol 605, 63-67, 2009
Tékus V., Bölcskei K., Kis-Varga Á., Szentirmay É., Visegrády A., Horváth Cs., Szolcsányi J., Pethő G.: Effect of transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) receptor antagonist compounds SB705498, BCTC and AMG9810 in rat models of thermal hyperalgesia measured with an, Eur J Pharmacol 641, 135-141, 2010
Benkó R., Molnár Zs., Nemes D., Dékány A., Kelemen D., Illényi L., Cseke L., Papp A., Varga G., Barthó L.: Unexpected Insensitivity of the Cholinergic Motor Response to Morphine in the Human Small Intestine, Pharmacology 86, 145-148, 2010
Tóth D.M., Szőke É., Bölcskei K., Kvell K., Bender Zs., Bősze Zs., Szolcsányi J., Sándor Z.: Nociception, neurogenic inflammation and thermoregulation in TRPV1 knockdown transgenic mice, Cell Mol Life Sci 68, 2589-2601, 2010



vissza »