A pankreász vezetéksejtjek szerepe az akut pankreatitisz patogenezisében.  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
78087
típus PD
Vezető kutató Venglovecz Viktória
magyar cím A pankreász vezetéksejtjek szerepe az akut pankreatitisz patogenezisében.
Angol cím THE ROLE OF EPITHELIAL CELLS IN THE PATHOGENESIS OF ACUTE PANCREATITIS
magyar kulcsszavak pankreatitisz, duktusz, bikarbonát szekréció
angol kulcsszavak pancreatitis, pancreatic ducts, bicarbonate secretion
megadott besorolás
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)90 %
Ortelius tudományág: Gasztroenterológia
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)10 %
zsűri Klinikai Orvostudományok
Kutatóhely Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem)
projekt kezdete 2009-04-01
projekt vége 2012-03-31
aktuális összeg (MFt) 14.324
FTE (kutatóév egyenérték) 2.55
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A pankreász duktális epitheliuma alapvető funkciót tölt be az emésztés folyamatában. Fő funkciója a bikarbonát ionok kiválasztása, mellyel semlegesíti a duodenumba ürülő gyomortartalmat és kialakítja az enzimek működéséhez szükséges enyhén lúgos pH-t. A pankreász epithel sejtjeinek ion- és folyadék szekréció zavara alapjául szolgálhat különböző betegségek kialakulásában. Ezen betegségekre jellemző, hogy az epithel sejteken levő egyes ion transzporterek és/vagy csatornák megbetegedése okozza a betegség kialakítását. Ilyen például a cisztás fibrózis, mely betegséget a cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor Cl- csatorna megbetegedése okoz. A csatorna hibás működése több alapvető élettani funkció (pl. légzés, emésztés, szaporodás) elégtelenségéhez, súlyos esetekben halálhoz vezethet. Ezen epitél sejtek tekintetében az eddig megjelent közlemények döntő többsége az ion- és folyadék szekréció szabályozását vizsgálja, kórélettani kísérletek alig találhatók a szakirodalomban. Ebben az évben mutattuk ki (Venglovecz et al. Gut, 2008), hogy a kis dózisú epesav stimulálja a pankreász bikarbonát szekrécióját. Jelen pályázatunkban célul tűztük ki ezen hyperszekréció kiváltásában szerepet játszó transzporterek, csatornák vizsgálatát, illetve az akut pankreatitisz kiváltásában legnagyobb arányban szerepet játszó ágens, az aktivált tripszin hatásainak tanulmányozását.
angol összefoglaló
The pancreatic ductal epithelium secretes an alkaline fluid that may contain up to 140 mM NaHCO3. The physiological function of this alkaline secretion is to wash digestive enzymes down the ductal tree and into the duodenum, and to neutralise the acid chyme entering the duodenum from the stomach. Failure of ductal HCO3- secretion, as occurs in cystic fibrosis, has serious consequences for the integrity of the pancreas and leads to pancreatic failure. Therefore, to characterize and understand the ductal HCO3- secretion in pathophysiolgical conditions, such as acute pancreatitis, are important. Recently, we have shown that low concentrations of bile acids in the lumen of the duct stimulate HCO3- secretion and we now propose to use cellular physiological techniques to establish the mechanisms involved (Venglovecz et al., Gut, 2008). We will also test the effect of trypsin (likely to leak from the duct if pressure is raised) on ductal function.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Az epesavak és tripszin hatását vizsgáltuk tengerimalac pankreászból izolált, intakt intra/interlobuláris duktuszokon illetve karakterizáltuk a PAR-2 kifejeződését humán pankreászban. Kísérleteink célja a duktális HCO3- szekréció vizsgálata volt patofiziológiás körülmények között. Megállapítottuk, hogy a pankreász duktuszok luminális membránján kifejeződő nagy vezetőképességű Ca2+-aktiválta K+ csatornák (BK) kulcsfontosságú szerepet játszanak a kis koncentrációban adott epesavak HCO3- szekréciót stimuláló hatásában. Kimutattuk, hogy a duktuszok luminális membránja felől adott specifikus BK csatornaaktiváló, NS11021 képes volt stimulálni a HCO3- szekréciót. Ezen eredmények azt sugallják, hogy BK csatornák egy terápiás célpontot jelenthetnek az akut pankreatitisz kezelsében. Továbbá megfigyeltük, hogy a PAR-2 receptorok a mind a humán mind pedig a tengerimalac pankreász duktuszok luminális membránjára lokalizálódik. Megállapítottuk, hogy a luminális membrán felől adott tripszin gátolja a HCO3- szekréciót az anion kicserélő (Slc26a6) és a cisztás fibrózis konduktancia regulátor, Cl- csatorna (CFTR) gátlásán keresztül. Kimutattuk, hogy a humán kationos tripszinogén autoaktivációja felgyorsul a pH csökkenésével illetve, hogy a PAR-2 kifejeződése erőteljesen lecsökken mind transzkripcionális mind pedig transzlációs szinten, krónikus pankreatitiszben.
kutatási eredmények (angolul)
Our general aims in this project were to investigate the effect of bile acids and trypsin on intact, guinea pig pancreatic intra/interlobular ducts and to characterize the expression pattern of PAR-2 in human pancreas. Our main aim was to study ductal HCO3- secretion under pathophysiological conditions. We have shown, that the luminal large conductance Ca2+-activated K+ channel (BK) plays an essential role in the stimulatory effect of low concentration of bile acids. We also found that luminal administration of NS11021, a specific BK channel activator, is able to stimulate ductal HCO3- secretion, which suggest, that BK channels may represent a novel therapeutic target in the development of new treatments for acute pancreatitis. Furthermore, we observed that PAR-2 localized to the apical membrane of human and guinea pig pancreatic ductal cells. Trypsin increased inhibited HCO3- secretion via the inhibition of the luminal anion exchanger and the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Cl- channel. Autoactivation of human cationic trypsinogen accelerated when the pH was reduced. In addition we showed that PAR-2 expression was strongly down-regulated, at transcriptional and protein levels, in the ducts of patients with chronic pancreatitis.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=78087
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Maléth J, Venglovecz V, Rázga Zs, Tiszlavicz L, Rakonczay Z, Hegyi P: Non-conjugated chenodeoxycholate induces severe mitochondrial damage and inhibits bicarbonate transport in pancreatic duct cells., Gut 2010;-:1e3. doi:10.1136/gut.2009.192153, 2010
Pallagi P, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Borka K, Korompay A, Ozsvari B, Judak L, Sahin-Tóth M, Geisz A, Schnúr A, Maléth J, Takács T, Gray MA, Argent BE, Mayerle J, Lerch MM, Wittmann T, Hegyi P.: Trypsin Reduces Pancreatic Ductal Bicarbonate Secretion by Inhibiting CFTR Cl- channel and Luminal Anion Exchangers, Gastroenterology, 2011
Venglovecz V, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Tiszlavicz L, Nardi A, Grunnet M, Gray MA.: Pathophysiological relevance of apical large-conductance Ca2+-activated potassium channels in pancreatic duct epithelial cells., Gut 2011;60:361-369, 2011
Hegyi P, Pandol S, Venglovecz V, Rakonczay Z: The acinar-ductal tango in the pathogenesis of acute pancreatitis, Gut doi:10.1136/gut.2010.218461, 2011
Venglovecz V, Rakonczay Z. Jr, Hegyi P, BE Argent, M.A. Gray: EFFECT OF BILE ACIDS ON ION CONDUCTANCES IN GUINEA PIG PANCREATIC DUCT CELLS, Z Gastroenterol 2009; 47 DOI: 10.1055/s-0029-1224092, 2009
Pallagi P, Rakonczay Z, Takács T, Venglovecz V, Lonovics J, Wittmann T, Borka K, Ózsvári B, Sahin-Tóth M, Hegyi P: Trypsin inhibits a chloride independent pancreatic ductal bicarbonate secretion via protease-activated receptor 2, Z Gastroenterol 2009; 47 DOI: 10.1055/s-0029-1224048, 2009
Maléth J, Rakonczay Z, Venglovecz V, Rázga Z, Tiszlavicz L, Hegyi P: Non-conjugated bile acid induces mitochondrial damage in pancreatic ductal epithelial cell, Z Gastroenterol 2009; 47 DOI: 10.1055/s-0029-1224039, 2009
Maléth J, Rakonczay Z, Venglovecz V, Rázga Z, Tiszlavic L, Hegyi P: Chenodeoxycholate Induces Mitochondrial Damage in Pancreatic Ductal Epithelial Cell, Pancreatology 2009;9:438, 2009
Venglovecz V, Rakonczay Z, Hegyi P, Argent BE, MA Gray: Chenodeoxycholate Stimulates HCO3 Secretion in Guinea Pig Pancreatic Ducts through Selective Activation of Apical Maxi K+ Channels, Pancreatology 2009;9:450, 2009
Pallagi P, Rakonczay Jr. Z, Takács T, Venglovecz V, Lonovics J, Wittmann T, Borka K, Ózsvári B, Sahin -Tóth M, Hegyi P: Chenodeoxycholate Stimulates HCO3 Secretion in Guinea Pig Pancreatic Ducts through Selective Activation of Apical Maxi K+ Channels, Pancreatology 2009;9:543, 2009
Venglovecz V, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Kemény LV, Tiszlavicz L, Grunnet M, Nardi A, Gray MA.: Important role of apical maxi K+ channels in the stimulation of pancreatic ductal bicarbonate by bile acids., Pancreatology 2010;10:259–400., 2010
Maléth J, Rakonczay Z Jr, Venglovecz V, Balázs A, Rázga Z, Tiszlavic L, Hegyi P.: The non-conjugated chenodeoxycholate induces severe mitochondrial damage and inhibits bicarbonate transport in pancreatic duct cells., Z Gastroenterol 2010; 48, 2010
Pallagi P, Ózsvári B, Rakonczay Z Jr, Takács T, Venglovecz V, Judák L, Wittmann T, Borka K, Sahin-Tóth M, Hegyi P.: Trypsin inhibits pancreatic ductal bicarbonate secretion via CFTR Cl-channel., Z Gastroenterol 2010; 48, 2010
Venglovecz V, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Kemény L, Tiszlavicz L, Grunnet M, Nardi A, Gray MA.: Physiological and clinical relevance of apical maxi-k+ channels in pancreatic ductal epithelial cells, Z Gastroenterol 2010; 48, 2010




 

Projekt eseményei

  
2009-02-12 09:02:12
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Belgyógyászati Klinika I. sz. (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet (Szegedi Tudományegyetem).



vissza »