Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
80 %
Ortelius tudományág: Molekuláris biológia
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)
20 %
Ortelius tudományág: Biokémia
zsűri
Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia
Kutatóhely
Molekuláris Biológiai Tanszék (Semmelweis Egyetem)
résztvevők
Csermely Péter
projekt kezdete
2009-04-01
projekt vége
2011-03-31
aktuális összeg (MFt)
27.934
FTE (kutatóév egyenérték)
1.50
állapot
lezárult projekt
magyar összefoglaló
Az öregedés a stressz reakciók gyengülése következtében előálló progresszív adaptációs zavarként is felfogható. A leghatékonyabb környezeti beavatkozások, az enyhe stresszek a HSF-1-mediálta chaperon indukción, a kalória csökkentés és a fitoalexin resveratrol részben a metabolikus szenzor SIR-2 aktiváción keresztül növelik az élettartamot, továbbá ugyanazon betegségek kialakulását előzik meg. A resveratrol HSF-1-függő élettartamnövelő hatását bizonyító kísérleteink kiterjesztésével a hősokk és metabolikus stressz pályák funkcionális kölcsönhatását és az öregedésre kifejtett hatásait kívánjuk tanulmányozni. Sejteken és C. elegans modellszervezeten, interdiszciplináris nemzetközi együttműködésben végzett vizsgálataink fajsúlyos közleményeket, M.Sc. és Ph.D. értekezéseket eredményez, és elősegíti a hazai biogerontológiai kutatás fejlődését. Kísérleteink során tisztázzuk a SIR-2 és a HSF-1/Hsp90 tengely együttműködését az öregedés szabályozásában, a kalória csökkentés és resveratrol hatásmechanizmusában. A létrehozott multirezisztens és multiszenzitív C. elegans törzsek modellt kínálnak az öregedés és a degeneratív betegségek tanulmányozására szélsőséges stressz-válaszképességű genetikai háttéren. Kutatásaink hozzásegítenek egy újfajta, a metabolikus és proteotoxikus stresszhatásokat egyesítő koncepció születéséhez, és hatékony, preventív szemléletű terápiás eszközök alkalmazásához az egészéséges időskor kiterjesztésére és a korfüggő betegségek terjedésének megfékezésére.
angol összefoglaló
Aging is a progressive decline in adaptation due to a decrease in stress responses. Major longevity assurance interventions are mild stress (inducing the heat-shock response/chaperones via HSF-1) and calorie restriction (inducing the metabolic stress response via SIR-2). The calorie restriction mimetic resveratrol induces longevity via SIR-2. Nutrition, chaperone induction and resveratrol are beneficial against the same age-related diseases. Our initial study identified HSF-1 as a mediator of resveratrol-induced life-span exetnsion. In the current proposal we will investigate the functional interactions between metabolic and heat-shock responses and their consequences on aging using various approaches from proteins through cells to C. elegans. Studies performed in interdisciplinary international collaborations will result in high-impact papers, Ph.D. and M.Sc. theses and in the development of national biogerontology research. We will clarify the relationship between SIR-2 and the HSF-1/Hsp90 axis in the modulation of aging, in caloric resriction and resveratrol’s action. We will engineer multi-resistant and multi-sensitive C. elegans strains to study aging and disease progression in extreme genetic stress-defense backgrounds. Our work will contribute to a novel, unifying concept of metabolic and proteotoxic stresses to obtain an efficient preventive/therapeutic approach in prolonging health-span and retarding age-related disease.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
Az öregedés egyik oka a stresszválaszok, így az immunválasz gyengülése. A kalória csökkentés és a -mimetikus resveratrol élettartamnövelő hatását számos tanulmány kimutatta. A kalória csökkentés és a resveratrol aktiválja a szirtuin Sir2-t, a HSF1 hősokkválasz és az Nrf2 oxidatív stresszválasz regulátorokat, azonban háttérben mghúzódó molekuláris mechanizmusok és a különféle stresszpályák közötti kapcsolatok jórészt feltáratlanok. Pályázatunk a következő megfigyelésekhez vezetett: (1) a resveratrol-indukált élettartam-növekedés és hőstressztolerancia mind a SIR-2.1, mind a HSF1 ortológot, a kalória megvonás kizárólag a HSF1-et igényli C. elegans-ban (2) korábbi megfigyelésekkel ellentétben a SIR-2.1 túltermelés nem növeli meg a fonálférgek éllettartamát (3) az emlős SIRT1 túltermelése deacetiláz aktivitásától függetlenül megvéd a denaturált fehérjék citotoxikus hatásától (4) a SIRT1 a Hsp90 chaperont igényli funkciójához (5) az oxidatív stressz gátolja a hőstressz-adaptációt és a hősokk választ (6) az antioxidatív regulátor SKN-1 szükséges a C. elegans természetes immunitásához. Munkánk hozzájárul a nemzeti öregedés- és C. elegans-kutatás fejlődéséhez. Eredményeink elősegítik a resveratrol és a Sir2 élettartamra és stresszadaptációra gyakorolt hatásának és az Nrf2/SKN-1 immunitásban betöltött szerepének megértését, valamint számos kapcsolatot azonosítanak a proteosztázis, oxidatív stressz, kalória csökkentés és immunitás élettartamot moduláló hatásaiban.
kutatási eredmények (angolul)
Aging is a progressive decline in self-maintenance due to the decrease in stress responses including the immune response. Dietary restriction and the dietary restriction-mimetic resveratrol have been shown to induce longevity and to activate the Sir2 sirtuin, HSF1 heat shock and Nrf2 oxidative stress response regulators. However, the underlying molecular mechanisms and crosstalks between stress-responsive pathways remained largely unclear. In the current project we report that (1) resveratrol-induced longevity and thermotolerance requires the SIR-2.1 and HSF1 orthologs, while dietary deprivation only depends on HSF1 in C. elegans (2) contrary to previous reports SIR-2.1 overexpression does not extend life-span in worms (3) SIRT1 overexpression protects from misfolding-induced cytotoxicity in a deacetylase-independent manner in mammalian cells (4) Hsp90 chaperones mammalian SIRT1 (5) oxidative stress inhibits thermotolerance and the heat-shock response (6) the antioxidant response regulator SKN-1 transcription factor is required for innate immunity in C. elegans. Our work contributes to both aging and C. elegans research in Hungary. Our findings help clarify the impact of resveratrol and Sir2 in longevity and stress adaptation, the role of Nrf2/SKN-1 in innate immunity and identify important crosstalks that connect proteostasis, oxidative stress, dietary restriction and immunity to longevity.
Somogyvári M, Dancsó B, Szalay K, Csermely P, Sőti Cs.: Vajon a szirtuin aktiváció tényleg meghosszabbítja az életet?, Magyar Biokémiai Egyesület 2010. évi Vándorgyűlése, 2010. aug. 25-28, Budapest. Biokémia 34, p. 38., 2010
Somogyvári M, Tóth M, Dancsó B, Csermely P, Sőti C.: The role of HSF-1 in resveratrol-induced, sirtuin-dependent signaling in C. elegans., 7th European Congress of Biogerontology October 14-17, 2010, Palermo, Italy., 2010
Arslan A, Csermely P, Sőti C.: Misfolding proteins compromise the heat shock response., 7th European Congress of Biogerontology October 14-17, 2010, Palermo, Italy, 2010
Nguyen MT, Csermely P, Sőti C.: A metabolikus szenzor SIRT1 szirtuin deacetiláz a Hsp90 kliense., Magyar Biokémiai Egyesület 2010. évi Vándorgyűlése, 2010. aug. 25-28, Budapest. Biokémia 34, p. 42., 2010
Nguyen MT, Láng J, Bulhardt O, Csermely P, Sőti C.: A pleiotropic effect of SIRT1 on HSF1-dependent gene activation? 12th IUBMB Conference and 21st FAOBMB Conference, Melbourne, Australia, September 26 – October 1, 2010
Papp D, Csermely P, Soti C: SKN-1 transcription factor required for pathogen resistance in Caenorhabditis elegans. Oral presentation. 35th Meeting of the Federation of the European Biochemical S., Göteborg, Svédország, June 26-July 2, 2010. FEBS J (2010), 277 Suppl 1, p. 48., 2010
