Az autofágia során a sejt anyagait a lizoszómákban lebontja és újrahasznosítja. Az élőlények túlélését elősegítve fontos szerepet játszik a kedvezőtlen környezeti hatások vagy patológiás körülmények kivédésében, ugyanakkor extrém esetekben sejthalálhoz is hozzájárulhat. Az elmúlt 15 évben mintegy 20 konzervált Atg (autofág) gént írtak le élesztőben, de pontos szerepük nem ismert. Még a szakterület legalapvetőbb kérdése, az izoláló membrán kialakulásának mechanizmusa is vitatott. Az Atg gének homológjai megtalálhatók az állatok genomjában is, gyakran több kópiában, és tucatnyi olyan új szereplőt (Atg fehérje komplex alegységet) azonosítottak a közelmúltban, amelyeknek nincs élesztő homológja. Mivel az autofág gének és jelátviteli útvonalak konzerváltak a Drosophila és az emlősök között, így a muslica az egyik legjobb eszköz arra, hogy genetikai és sejtbiológiai módszerekkel vizsgáljuk az autofagoszóma kialakulását. A már ismert autofág gének homológjainak részletes analízise mellett a folyamatot szabályozó további szereplőket is vizsgálhatjuk, hiszen számos ilyen gén kerül leírása a nagyszabású RNSi és fehérje interakciós vizsgálatokban. Adataink a jövőbeni emlős kísérletek révén potenciálisan gyógyszertervezésben és orvosi alkalmazásokban felhasználhatóak lesznek. Mivel az autofágia fontos szerepet játszik a stressz, öregedés, rák, neurodegenerációs betegségek stb. elleni védekezésben, így kutatásaink hosszútávú eredményeként igen valószínű a terápiás alkalmazás lehetősége.
angol összefoglaló
Autophagy is a cellular defense pathway, ensuring survival in adverse environmental or pathological conditions by recycling self-material in lysosomes. In extreme cases, autophagy can also contribute to cell death. About 20 conserved Atg (autophagy) genes were described in yeast in the past 15 years, but their precise role is not yet known. Even the most fundamental question of autophagy, ie. the mechanism of isolation membrane generation is still debated. Homologs of Atg genes can be identified in animal genomes, often in multiple copies, and dozens of novel players (subunits of Atg protein complexes) were described in the most recent publications that have no yeast homologs. As autophagy genes and signaling pathways are well-conserved between Drosophila and mammals, fruit flies are excellent tools to dissect the genetics and cell biology of the formation of isolation membranes and autophagosomes. In addition to deciphering the role of already described autophagy gene homologs, we can analyze novel regulators of this process, identified in large-scale RNAi and protein interaction screens. Our data will be relevant for future mammalian studies, including drug design and medical applications. Given the known roles of autophagy in stress survival, aging, neurodegeneration diseases, and cancer, the long-term benefit of our research is a potential therapeutic use.
Zárójelentés
kutatási eredmények (magyarul)
A projekt keretében létesített sejttenyésztő, ellenanyagtermelési és immunoprecipitációs rendszerek jelentősen hozzájárultak 13 lektorált publikációnk megjelenéséhez, melyek összesített impakt faktora közel 100. A népszerű kísérleti állat, a Drosophila vizsgálata révén számos új felfedezést tettünk, melyek fő üzenetei az alábbiak. Azonosítottuk az autofagoszómális SNARE-t (Syntaxin 17), ami fúzióképes komplexet alkot a SNAP29 és a lizoszómális Vamp7 fehérjékkel. Kimutattuk, hogy a Syntaxin 17 a HOPS pányvázó komplex-szel együttműködve segíti az autofagoszóma-lizoszóma fúziót. Igazoltuk, hogy egy jól ismert onkogén, a Myc az autofágia egyik fő pozitív regulátora. Végezetül megvzsgáltuk, hogy bizonyos központi Atg gének együttműködése hogyan valósul meg az autofagoszóma kialakulása során. Ezek az eredmények az autofágia molekuláris mechanizmusainak jobb megértését nagymértékben elősegítették. Ennek jelentőségét az autofágia, azaz a sejt alkotóinak önemésztés révén történő lebontása és újrahasznosítása, számos emberi betegségben (rák, fertőzések, öregedés, neurodegeneráció stb) betöltött szerepe mutatja.
kutatási eredmények (angolul)
The cell culture, antibody production and immunoprecipitation facilities established in this project contributed to the publication of 13 peer-reviewed papers, with a total impact factor close to 100. Using the popular animal model Drosophila, we were able to gain new insights into the formation and maturation autophagosomes, which transport cargo to lysosomal degradation. Main findings of our work are the following. We identified the autophagosomal SNARE Syntaxin 17 that forms a fusogenic SNARE complex with SNAP29 and lysosomal Vamp7. We showed that Syntaxin 17 cooperates with the HOPS tethering complex to promote autophagosome-lysosome fusion. We showed that Myc, the well-known oncogene is a major positive regulator of autophagy. Lastly, we analyzed how selected core Atg genes function together during autophagosome formation. These results represent a major step forward in the understanding of the molecular mechanisms of autophagy. Its relevance is well illustrated by the role of autophagy (the breakdown and recycling of intracellular self-material via self-degradation) in various human diseases, including cancer, aging, infections and neurodegeneration.
Hegedus, K., Takats, S., Kovacs, A.L., Juhasz, G.: Evolutionarily conserved role and physiological relevance of a STX17/Syx17 (syntaxin 17)-containing SNARE complex in autophagosome fusion with endosomes and lysosomes, Autophagy, 2013
