Comprehensive theory of early and delayed afterdepolarizations  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
100151
Type K
Principal investigator Nánási, Péter Pál
Title in Hungarian Korai és késôi utódepolarizációk kialakulásának átfogó elmélete
Title in English Comprehensive theory of early and delayed afterdepolarizations
Keywords in Hungarian emlôs szívizomsejtek, kamrai repolarizáció, akciós potenciál, ionáramok, utódepolarizációk, intracelluláris kalcium, aritmiák
Keywords in English mammalian cardiomyocytes, ventricular repolarisation, action potential, ion currents, afterdepolarizations, intracellular calcium, cardiac arrhythmias
Discipline
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Department of Physiology (University of Debrecen)
Participants Bárándi, László Viktor
Farkas, Viktória
Horváth, Balázs
Lucas, Renáta
Vass, Zsolt
Starting date 2012-01-01
Closing date 2015-12-31
Funding (in million HUF) 23.714
FTE (full time equivalent) 11.31
state closed project
Summary in Hungarian
A korai és késôi utódepolarizációs folyamatok (EAD, DAD) olyan kóros membránpotenciál-változások, amelyek gyakran normális szívciklusok közé ékelôdve jelennek meg. Mindkét típusú utódepolarizáció életveszélyes szívritmuszavarok forrása lehet, mivel kórosan ingerelhetik a szomszédos szívizomsejteket. A területen eddig végzett intenzív tudományos kutatás ellenére is számos nyitott kérdés és ellentmondás található a konkrét utódepolarizációs mechanizmusok (pl. az aktuális trigger-mechanizmus, a töltéshordozó, valamint a frekvencia-függô sajátságok) vonatkozásában. Jelen kísérleti projekt céljául tûztük ki egy olyan átfogó utódepolarizációs modell kidolgozását, amely képes kiküszöbölni a jelenlegi elméletekben rejlô ellentmondásokat. Ezt úgy kívánjuk megvalósítani, hogy szisztematikusan megvizsgáljuk és összehasonlítjuk a különbözô farmakológiai módszerekkel kiváltható utódepolarizációk jellemzô sajátságait és meghatározzuk a legalapvetôbbnek tartott tényezôk (akciós potenciál idôtartam, nettó membránáram, intracelluláris kalcium-koncentráció, ingerlési frekvencia) szerepét az utódepolarizációk kialakulásában. Feltérképezzük a töltéshordozóként potenciálisan szóba jövô ionáramok (L-típusú Ca-áram, késôi Na-áram, Cl-áram, Na/Ca-csereáram) részvételét, valamint tanulmányozzuk az utódepolarizációk és az akciós potenciál idôtartam "beat-to-beat " variációinak kapcsolatát a különbözô eredetû utódepolarizációk esetén. Mindezt egy olyan emlôsfajon, a kutyán, kívánjuk megvalósítani, amelynek szívelektrofiziológiai sajátságai a legjobban hasonlítanak a humán szív tulajdonságaihoz. Várható eredményeink - reményeink szerint - hozzásegítenek az utódepolarizációs mechanizmusokon alapuló ritmuszavarok jobb megértéséhez és ezáltal ésszerûbb terápiás stratégiák ill. gyógyszerek kifejlesztéséhez.
Summary
Early and delayed afterdepolarizations (EADs and DADs, respectively) are pathological membrane potential changes usually associated with normally driven cardiac action potentials. Both are sources of life threatening cardiac arrhythmias, since are able to trigger extra action potentials in the neighboring cardiac cells. In spite of the intensive research of this field, several questions remained open or controversial, including the underlying triggering mechanisms, ionic nature and frequency-dependent properties of afterdepolarizations. This project aims to develop a comprehensive theory of afterdepolarizations, by applying systematical parametric description of afterdepolarizations induced by various pharmacological interventions. The role of the most important electrophysiological parameters related to cardiac action potentials (action potential duration, net transmembrane ion current, intracellular calcium concentration, and stimulation frequency) will be examined. Contribution of various ion currents as potential charge carriers (L-type Ca current, late Na current, Cl current, and Na/Ca exchange current) will be determined. Relation of beat-to-beat variation of action potential duration to afterdepolarizations of various origins will be studied. This research will be performed in a mammalian species, the dog, which displays cardiac electrophysiological characteristics most resembling those of the human heart. The results to be obtained according to this proposal may yield a better understanding of the mechanisms underlying afterdepolarization-based cardiac arrhythmias, and consequently to develop more adequate and more rational therapeutic strategies.





 

Final report

 
Results in Hungarian
This project was designed to study some basic aspects of arrhythmia generation including the properties of ion currents involved in arrhythmia-genesis, the activation of the isoproterenol-induced currents which represent the normal way of responding to physical or psychical challenges, consequences of changes in intracellular calcium concentration which normally occurs during each cardiac cycle but is also an important proarrhythmic factor, and the role of beat-to-beat variability of action potential duration which is considered as the best proarrhythmic indicator. Beyond describing many important new mechanisms, results and details related to arrhythmia-genesis, our main conclusion is that the studied proarrhytmic mechanisms are so complex and specific, that there is no room for unifying theories. Accordingly, each type of afterdepolarizations is governed by its own specific mechanism requiring specific handling.
Results in English
Kutatásaink során alapvetô arrhythmia mechanizmusokat vizsgáltunk, beleértve az arrhythmiák kialakításában vezetô szerepet játszó ionáramok sajátságait, az izoproterenol által aktivált áramok tulajdonságait (mely áramok a fizkai vagy psychés terhelésre adott válaszreakciók során mindig megjelennek), az intracelluláris calcium koncentráció változások következményeit (melyek minden szívverés során jelen vannak - ugyanakkor fontos proarrhythmiás mechanismusokat rejtenek) és a kardiális akciós potenciál idôtartamának “beat-to-beat” változásait, amelyet jelenleg a legmegbízhatóbb proarrhythmia indikátornak tartunk. Túlmenôen azon, hogy kutatásaink számos fontos új eredménnyel és mechanizmus feltárásával gazdagították ismereteinket a szívarrhythmiák vonatkozásában, fô konklúziónk abban összegezhetô, hogy nem lehet a különbözô mechanizmusok szerint kialakuló utódepolarizációkat egységes rendszer szerint kezelni azok egyedien specifikus sajátságaik miatt.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100151
Decision
Yes





 

List of publications

 
Hegyi B, Horváth B, Bárándi L, Papp F, Magyar J, Bányász T, Krasznai Z, Szentandrássy N, Nánási PP: Tetrodotoxin blocks L-type Ca2+ channels in canine ventricular cardiomyocytes, Pflügers Arch. 464:167-174, 2012
Farkas V, Szentandrássy N, Bárándi L, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Ruzsnavszky O, Horváth B, Bányász T, Magyar J, Márton I, Nánási PP: Interaction between Ca2+ channel blockers and isoproterenol on L-type Ca2+ current in canine ventricular cardiomyocytes, Acta Physiol 206:42-50, 2012
Szentandrássy N, Farkas V, Bárándi L, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Horváth B, Bányász T, Magyar J, Márton I, Nánási PP: Role of action potential configuration and the contribution of Ca2+ and K+ currents to isoprenaline-induced changes in canine ventricular cells, Br J Pharmacol 167:599-611, 2012
Szabó L, Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Pál B, Nánási PP: Effects of tacrolimus on action potential configuration and transmembrane ion currents in canine ventricular cells, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol. In Press., 2013
Hegyi B, Horváth B, Bárándi L, Papp F, Magyar J, Bányász T, Krasznai Z, Szentandrássy N, Nánási PP: Tetrodotoxin blocks L-type Ca2+ channels in canine ventricular cardiomyocytes, Pflügers Arch 464:167-174, 2012
Szabó L, Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Pál B, Nánási PP: Effects of tacrolimus on action potential configuration and transmembrane ion currents in canine ventricular cells, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 386:239-246, 2013
Kistamás K, Szentandrássy N, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Bárándi L, Horváth B, Szebeni A, Magyar J, Bányász T, Kecskeméti V, Nánási PP: Effects of pioglitazone on cacardiac ion currents and action potential morphology in canine ventricular myocytes, Eur J Pharmacol 710:10-19, 2013
Hegyi B, Komáromi I, Nánási PP, Szentandrássy N: Selectivity problems with drugs acting on cardiac Na+ and Ca2+ channels, Curr Med Chem 20:2552-2571, 2013
Hegyi B, Komáromi I, Kistamás K, Ruzsnavszky F, Váczi K, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N: Tetrodotoxin blockade on canine cardiac L-type Ca2+ channels depends on pH and redox potential, Marine Drugs 11:2140-2153, 2013
Horvath B, Banyasz T, Jian Z, Hegyi B, Kistamas K, Nanasi PP, Izu LT, Chen-Izu Y: Dynamics of the Late Na+ current during cardiac action potential and its contribution to afterdepolarizations, J Mol Cell Cardiol 64:59-68, 2013
Szentandrássy N, Papp F, Hegyi B, Krasznai Z, Nánási PP: Tetrodotoxin blocks native cardiac L-type Ca2+ channels but not Cav1.2 channels expressed in HEK cells, J Physiol Pharmacol - In Press, 2014
Szentandrássy N, Papp F, Hegyi B, Krasznai Z, Nánási PP: Tetrodotoxin blocks native cardiac L-type Ca2+ channels but not Cav1.2 channels expressed in HEK cells, J Physiol Pharmacol 64:807-810, 2013
Ruzsnavszky F, Hegyi B, Kistamás K, Váczi K, Horváth B, Szentandrássy N, Bányász T, Nánási PP, Magyar J: Asynchronous activation of calcium and potassium currents by isoproterenol in canine ventricular myocytes, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 387:457-467, 2014
Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Horváth B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Magyar J, Bányász T, Varró A, Nánási PP: Contribution of ion currents to beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes, Pflügers Arch - Epub ahead print - DOI: 10.1007/s00424-014-1581-4, 2014
Váczi K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Kistamás K, Horváth B, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N, Magyar J: 9-anthracene carboxylic acid is more suitable than DIDS for characterization of calcium-activated chloride current during canine ventricular action potential, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol - Epub ahead print - DOI: 10.1007/s00210-014-1052-9, 2014
Szentmiklósi AJ, Szentandrássy N, Hegyi B, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Chemistry, physiology, and pharmacology of β-adrenergic mechanisms in the heart. Why are β-blocker antiarrhythmics superior?, Curr Pharm Design 21: In press, 2015
Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Class IV antiarrhythmic agents: new compounds using an old strategy, Curr Pharm Design 21: In press, 2015
Magyar J, Bányász T, Szentandrássy N, Kistamás K, Nánási PP, Satin J: Role of gap junction channel in the development of beat-to-beat action potential repolarization variability and arrhythmias, Curr Pharm Design 21: In press, 2015
Bányasz T, Szentandrássy N, Magyar J, Szabó Z, Nánási PP, Chen-Izu Y, Izu LT: An emerging antiarrhythmic target: late sodium current, Curr Pharm Design 21: In press, 2015
Hegyi B, Horváth B, Bárándi L, Papp F, Magyar J, Bányász T, Krasznai Z, Szentandrássy N, Nánási PP: Tetrodotoxin blocks L-type Ca2+ channels in canine ventricular cardiomyocytes, Pflügers Arch 464:167-174, 2012
Farkas V, Szentandrássy N, Bárándi L, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Ruzsnavszky O, Horváth B, Bányász T, Magyar J, Márton I, Nánási PP: Interaction between Ca2+ channel blockers and isoproterenol on L-type Ca2+ current in canine ventricular cardiomyocytes, Acta Physiol 206:42-50, 2012
Szentandrássy N, Farkas V, Bárándi L, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Horváth B, Bányász T, Magyar J, Márton I, Nánási PP: Role of action potential configuration and the contribution of Ca2+ and K+ currents to isoprenaline-induced changes in canine ventricular cells, Br J Pharmacol 167:599-611, 2012
Szabó L, Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Pál B, Nánási PP: Effects of tacrolimus on action potential configuration and transmembrane ion currents in canine ventricular cells, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 386:239-246, 2013
Kistamás K, Szentandrássy N, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Bárándi L, Horváth B, Szebeni A, Magyar J, Bányász T, Kecskeméti V, Nánási PP: Effects of pioglitazone on cacardiac ion currents and action potential morphology in canine ventricular myocytes, Eur J Pharmacol 710:10-19, 2013
Hegyi B, Komáromi I, Nánási PP, Szentandrássy N: Selectivity problems with drugs acting on cardiac Na+ and Ca2+ channels, Curr Med Chem 20:2552-2571, 2013
Hegyi B, Komáromi I, Kistamás K, Ruzsnavszky F, Váczi K, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N: Tetrodotoxin blockade on canine cardiac L-type Ca2+ channels depends on pH and redox potential, Marine Drugs 11:2140-2153, 2013
Horvath B, Banyasz T, Jian Z, Hegyi B, Kistamas K, Nanasi PP, Izu LT, Chen-Izu Y: Dynamics of the Late Na+ current during cardiac action potential and its contribution to afterdepolarizations, J Mol Cell Cardiol 64:59-68, 2013
Ruzsnavszky F, Hegyi B, Kistamás K, Váczi K, Horváth B, Szentandrássy N, Bányász T, Nánási PP, Magyar J: Asynchronous activation of calcium and potassium currents by isoproterenol in canine ventricular myocytes, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 387:457-467, 2014
Szentandrássy N, Kistamás K, Hegyi B, Horváth B, Ruzsnavszky F, Váczi K, Magyar J, Bányász T, Varró A, Nánási PP: Contribution of ion currents to beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes, Pflügers Arch 467:1431-1443, 2015
Váczi K, Hegyi B, Ruzsnavszky F, Kistamás K, Horváth B, Bányász T, Nánási PP, Szentandrássy N, Magyar J: 9-anthracene carboxylic acid is more suitable than DIDS for characterization of calcium-activated chloride current during canine ventricular action potential, Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 388:87-100, 2015
Szentmiklósi AJ, Szentandrássy N, Hegyi B, Horváth B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Chemistry, physiology, and pharmacology of β-adrenergic mechanisms in the heart. Why are β-blocker antiarrhythmics superior?, Curr Pharm Design 21:1030-1041, 2015
Szentandrassy N, Nagy D, Hegyi B, Magyar J, Bányász T, Nánási PP: Class IV antiarrhythmic agents: new compounds using an old strategy, Curr Pharm Design 21:977-1010, 2015
Magyar J, Bányász T, Szentandrássy N, Kistamás K, Nánási PP, Satin J: Role of gap junction channel in the development of beat-to-beat action potential repolarization variability and arrhythmias, Curr Pharm Design 21:1042-1052, 2015
Bányasz T, Szentandrássy N, Magyar J, Szabó Z, Nánási PP, Chen-Izu Y, Izu LT: An emerging antiarrhythmic target: late sodium current, Curr Pharm Design 21:1073-1090, 2015
Kistamás K, Szentandrássy N, Hegyi B, Váczi K, Ruzsnavszky F, Horváth B, Bányász T, Nánási PP, Magyar J: Changes in intracellular calcium concentration influence beat-to-beat variability of action potential duration in canine ventricular myocytes, J Physiol Pharmacol 66:73-81, 2015
Horváth B, Hegyi B, Kistamás K, Váczi K, Bányász T, Magyar J, Szentandrássy N, Nánási PP: Cytosolic calcium changes affect the incidence of early afterdepolarizations in canine ventricular myocytes, Canadian J Physiol Pharmacol 93:563-568, 2015
Kistamás K, Hegyi B, Váczi K, Horváth B, Bányász T, Magyar J, Szentandrássy N, Nánási PP: Oxidative shift in tissue redox potential increases beat-to-beat variability of action potential duration, Canadian J Physiol Pharmacol 93:527-534, 2015
Horváth B, Váczi K, Hegyi B, Gönczi M, Dienes B, Kistamás K, Bányász T, Magyar J, Baczkó I, Varró A, Seprényi Gy, Csernoch L, Nánási PP, Szentandrássy N: Horváth B, Váczi K, Hegyi B, Gönczi M, Dienes B, Kistamás K, Bányász T, Magyar J, Baczkó I, Varró A, Seprényi Gy, Csernoch L, Nánási PP, Szentandrássy N: Sarcolemmal Ca2+-entry through L-type Ca2+ channels controls the profile of Ca2+-activated Cl- current in canine ventricular myocytes, J Mol Cell Cardiol 97:125-139, 2016




Back »