New therapeutical approach in acute pancreatitis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
100677
Type NF
Principal investigator Hegyi, Péter
Title in Hungarian Új terápiás lehetőség akut pankreatitiszben
Title in English New therapeutical approach in acute pancreatitis
Keywords in Hungarian pankreasz, ATP, bikarbonát, duktusz
Keywords in English pancreas, ATP, bicarbonate, ductal cell
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Gastroenterology
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Medicine (University of Szeged)
Participants Borka, Katalin
Maléth, József
Pallagi, Petra
Sipos, Péter
Sulcz-Judák, Linda
Venglovecz, Viktória
Starting date 2012-01-01
Closing date 2014-12-31
Funding (in million HUF) 39.024
FTE (full time equivalent) 9.94
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára

Az akut pankreatitisszel (AP) foglalkozó tanulmányok többsége az acinus sejtek szerepét vizsgálta a betegség kialakulásában, azonban a duktális epitél sejtek (PDEC) patogenetikai szerepéről kevesebb információnk van. Újabb tanulmányok, beleértve a saját munkáinkat is, azt támasztják alá, hogy a PDEC a betegség korai fázisától kezdve részt vesz az AP patogenezisében: (i) az epesavak, melyek az AP ismert etiológiai faktorai, gátolják a pankreasz duktális szekréciót, (Gut, 2008 57:1102-12 és Gut, 2011 60:361-9), (ii) csökkent duktális folyadék és bikarbonát szekréció fokozza az AP rizikóját (Am J Gastro, 2010, 105:2119-20), (iii) a mitokondrium károsodás és az ATP depléció a duktális károsodás egyik fő tényezője (Gut, 2010 Sept 28. [Epub ahead of print] és Gut 2011 60:136-8), (iv) a tripszin, az AP kialakulásában szerepet játszó proteáz, gátolja a bikarbonát szekréciót (nem közölt adat). Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a duktális folyadék és bikarbonát szekréció helyreállítása terápiás konzekvenciával járhat AP során. Ebben a tanulmányban mind in vitro, mind in vivo kísérletek segítségével igyekszünk (i) tisztázni a duktális sejtek aktivált tripszin hatására bekövetkező károsodását, (ii) új terápiás célpontokat keresünk a duktális funkció helyreállítására.

Mi a kutatás alapkérdése?

A kutatás legfőbb alapkérdése az AP és a duktális bikarbonát szekréció összefüggésének megértése illetve olyan terápiás útvonalak kipróbálása melyek az AP terápiájában teljes vagy részleges megoldást jelenthetnek.

Mi a kutatás jelentősége?

Az AP a hasnyálmirigy gyulladásos megbetegedése, melynek napjainkig elfogadhatatlanul magas a mortalitása (5-10%). Ennek egyik fő oka, hogy a betegségnek a mai napig sincs specifikus terápiája,. Ezért a betegség patogenezisét vizsgáló kórélettani tanulmányok kiemelkedő jelentőségűek. A projekt végére remélhetőleg sikerül kolloidális vivőrendszer segítségével ATP-t juttatni a sejtekbe, mely megvédi a duktális (és valószínűleg az acinus) sejteket a sejthaláltól. A projekt eredményei az első áttörést jelenthetik az AP gyógyszeres terápiájában csökkentve ezzel a betegség morbiditását és mortalitását.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára

A hasnyálmirigy gyulladás a hasnyálmirigy megbetegedése, melynek napjainkig elfogadhatatlanul magas a halálozása (5-10%). A hasnyálmirigyet felépítő sejtek közül a duktális vezeték sejtek szerepe a bikarbonátban gazdag nedv termelése. Számos tanulmány, beleértve munkacsoportunk munkáit is, alátámasztották, hogy a bikarbonát szekréció károsod jelentős szerepet tölt be a betegség kialakulásában. Ezért úgy gondoljuk, hogy a vezeték sejtek funkciójának visszaállítása kulcsfontosságú lehet a hasnyálmirigy gyulladás kezelésében. A projekt végére remélhetőleg sikerül olyan módszert kidolgoznunk, mely segíti a károsodott sejtek energiaháztartásának helyreállítását, ami megvédheti a vezeték sejteket a sejthaláltól. A projekt eredményei az első áttörést jelenthetik a hasnyálmirigy gyulladás gyógyszeres terápiájában csökkentve ezzel a betegség halálozását.
Summary
– Summary of proposed research including key goals for scientifically qualified
assessors

Most studies on the cellular mechanisms of AP have focused on the acinar cells and little is known about the role of pancreatic ductal epithelial cells (PDEC) in the disease. However, recent studies, including those from our group, indicate that PDEC are intimately involved in the pathogenesis of AP: (i) bile acids, well-known imitators of AP, impair pancreatic ductal function (Gut, 2008 57:1102-12 és Gut, 2011 60:361-9), (ii) compromised ductal fluid and bicarbonate secretion can increase patient risk to AP (Am J Gastro, 2010, 105:2119-20), (iii) mitochondrial injury and ATP depletion is one of the key aspects of ductal damage (Gut, 2010 Sept 28. [Epub ahead of print] and Gut 2011 60:136-8) and (iv) trypsin, the protease long recognized to be involved in the pathogenesis of AP, inhibits bicarbonate secretion (preliminary data). These recent observations strongly suggest that restoration of pancreatic ductal bicarbonate and fluid secretion may have therapeutic benefits in AP. In this project we propose both in vitro and in vivo experiments using novel cell physiological and biochemical techniques (i) to understand the development of ductal damage in response to active trypsin and (ii) to find new therapeutic targets and treatment possibilities which may restore ductal function.

– What is your research question?

In this project we propose to employ both in vitro and in vivo cutting-edge cell physiological and biochemical techniques to (i) understand the development of ductal damage, especially the inhibitory effects of trypsin at the cellular level and (ii) find new therapeutic targets and develop novel treatment possibilities to (which may) restore ductal function.

– What is the significance of your research?

Acute pancreatitis (AP) is an inflammatory disorder of the pancreas with an unacceptable high mortality (5-10%) and with no specific pharmacological treatment. Therefore, pathophysiological studies aiming to understand the development of the disease are crucially important. By the end of this project, hopefully we will announce a colloidal ATP delivery system for pancreatic energy supply that can protect the pancreatic ductal (and probably acinar) cells from cell death. The results of this project may open up the possibility of pharmacological therapy of acute pancreatitis for the first time, leading to reduced morbidity and mortality.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A heveny hasnyálmirigy gyulladás egy olyan gyomor bélrendszeri megbetegedés, melynek jelenleg sincs specifikus terápiája. Jelen OTKA pályázatban célul tűztük ki, hogy új terápiás célpontokat azonosítsunk heveny hasnyálmirigy gyulladásban. Vizsgálataink során megfigyeltük, hogy majdnem minden hasnyálmirigy gyulladást kiváltó anyag (pl. alkohol, epesav) súlyosan károsít egy klorid ion csatornát, névszerint a CFTR csatornát. Sejtvonalon, gén módosított állatokon és humán vizsgálatokban igazoltuk, hogy a gyulladás kezdeti szakaszában jelentősen csökken ezen csatorna mennyisége és működése is. Illetve a CFTR csatorna hiánya jelentősen súlyosbítja a gyulladás kimenetelét. Eredményeink egyértelműen arra utalnak, hogy ezen csatorna működésének genetikai vagy farmakológiai helyreállításának terápiás haszna lehet. Kísérleteinket a legerősebb gasztroenterológiai lapokban publikáltuk, mely eredményeket az egyik legismertebb tudományos lap a Nature folyóirat gasztroentrológiai csoportja is kiemelt.
Results in English
Acute panreatitis is one of the inflammatory diseases of the gastrointestinal tract. Unfortunately there is no specific treatment available to treat the disease, therefore, the main aim of our study was to find new therapeutic targets. Our experiments showed that the main pancreatitis inducing factors (alcohol, bile acids) strongly diminish one of the chloride channel, namely the CFTR. Investigations performed on cell lines, genetically modified animals and human subjects confirmed that both the expression level (amount) and the physiological function of this channel is deteriorated. We also proved that the lack of CFTR Cl- channel further diminish the inflammatory disease. Our results clearly suggest that repairing the CFTR Cl- channel either genetically or pharmacologically can have therapeutic benefits. Our results were published in leading international gastrointestinal journals, moreover our results were highlighted by one of the most prestigious journal namely the Nature GH reviews.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100677
Decision
Yes





 

List of publications

  
Maléth J, Balla Z, Kui B, Balázs A, Katona M, Judák L, Németh I, Pallagi P, Kemény LV, Rakonczay Z Jr, Viktória Venglovecz V, Földesi I, Pető Z, Somorácz A, Borka K, Perdomo D, Lukacs GL, Gray MA, Monterisi S, Zaccolo M, Sendler M, Mayerle J, Kühn JP, Lerch MM, Sahin-Tóth M, Hegyi P.: Alcohol Disrupts Levels and Function of the Cystic Fibrosis TransmembraneConductance Regulator to Promote Development of Pancreatitis., GASTROENTEROLOGY 2014 Nov 7. pii: S0016-5085(14)01336-5. [Epub ahead of print], 2014
Derikx MH, Kovacs P, Scholz M, Masson E, Chen JM, Ruffert C, Lichtner P, Te Morsche RH, Cavestro GM, Algül H, Berg T, Bödeker H, Blüher M, Bruno MJ, Buch S, Bugert P, Cichoz-Lach H, Dabrowski A, Farré A, Frank J, Gasiorowska A, Geisz A, Goni E, Grothaus J, Grützmann R, Haas S, Hampe J, Hellerbrand C, Hegyi P, Huster D, Ioana M, Iordache S, Jurkowska G, Keim V, Landt O, Di Leo M, Lerch MM, Lévy P, Löhr MJ, Macek M, Malats N, Malecka-Panas E, Mariani A, Martorana D, Mayerle J, Mora J, Mössner J, Müller S, Ockenga J, Paderova J, Pedrazzoli S, Pereira SP, Pfützer R, Real FX, Rebours V, Ridinger M, Rietschel M, Rohde K, Sack S, Saftoiu A, Schneider A, Schulz HU, Soyka M, Simon P, Skipworth J, Stickel F, Stumvoll M, Testoni PA, Tönjes A, Treiber M, Weiss FU, Werner J, Wodarz N, Férec C, Drenth JP, Witt H, Rosendahl J.: Polymorphisms at PRSS1-PRSS2 and CLDN2-MORC4 loci associate with alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis in a European replication study., Gut. 2014 Sep 24. pii: gutjnl-2014-307453. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307453. [Epub ahead of print], 2014
Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Gray MA, Hegyi P.: Potassium channels in pancreatic duct epithelial cells: their role, function and pathophysiological relevance., Pflugers Arch. 2014 Jul 31. [Epub ahead of print], 2014
Maléth J, Hegyi P.: Calcium signaling in pancreatic ductal epithelial cells: an old friend and a nasty enemy., Cell Calcium. 2014 Jun;55(6):337-45. doi: 10.1016/j.ceca.2014.02.004. Epub 2014 Feb 15., 2014
Maléth J, Rakonczay Z Jr, Venglovecz V, Dolman NJ, Hegyi P: Central role of mitochondrial injury in the pathogenesis of acute pancreatitis., Acta Physiol (Oxf)., 2012
Pallagi P, Balla Z, Singh AK, Dósa S, Iványi B, Kukor Z, Tóth A, Riederer B, Liu Y, Engelhardt R, Jármay K, Szabó A, Janovszky A, Perides G, Venglovecz V, Maléth J, Wittmann T, Takács T, Gray MA, Gácser A, Hegyi P, Seidler U, Rakonczay Z Jr.: The Role of Pancreatic Ductal Secretion in Protection Against Acute Pancreatitis in Mice., Crit Care Med. 2013 Dec 23. [Epub ahead of print], 2013
Kui B, Balla Z, Végh ET, Pallagi P, Venglovecz V, Iványi B, Takács T, Hegyi P, Rakonczay Z Jr.: Recent advances in the investigation of pancreatic inflammation induced by large doses of basic amino acids in rodents., Lab Invest. 2013 Dec 23., 2013
Witt H, Beer S, Rosendahl J, Chen JM, Chandak GR, Masamune A, Bence M, Szmola R, Oracz G, Macek M Jr, Bhatia E, Steigenberger S, Lasher D, Bühler F, Delaporte C, Tebbing J, Ludwig M, Pilsak C, Saum K, Bugert P, Masson E, Paliwal S, Bhaskar S, Sobczynska-Tomaszewska A, Bak D, Balascak I, Choudhuri G, Nageshwar Reddy D, Rao GV, Thomas V, Kume K, Nakano E, Kakuta Y, Shimosegawa T, Durko L, Szabó A, Schnúr A, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Pfützer R, Schneider A, Groneberg DA, Braun M, Schmidt H, Witt U, Friess H, Algül H, Landt O, Schuelke M, Krüger R, Wiedenmann B, Schmidt F, Zimmer KP, Kovacs P, Stumvoll M, Blüher M, Müller T, Janecke A, Teich N, Grützmann R, Schulz HU, Mössner J, Keim V, Löhr M, Férec C, Sahin-Tóth M.: Variants in CPA1 are strongly associated with early onset chronic pancreatitis., Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1216-20., 2013
Judák L, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Maléth J, Gray MA, Venglovecz V.: Ethanol and its non-oxidative metabolites profoundly inhibit CFTR function in pancreatic epithelial cells which is prevented by ATP supplementation., Pflugers Arch. 2013 Aug 16. [Epub ahead of print], 2013
Kemény LV, Schnúr A, Czepán M, Rakonczay Z Jr, Gál E, Lonovics J, Lázár G, Simonka Z, Venglovecz V, Maléth J, Judák L, Németh IB, Szabó K, Almássy J, Virág L, Geisz A, Tiszlavicz L, Yule DI, Wittmann T, Varró A, Hegyi P.: Na+/Ca2+ exchangers regulate the migration and proliferation of human gastric myofibroblasts., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Oct 15;305(8):G552-63, 2013
Takács T, Rosztóczy A, Maléth J, Rakonczay Z Jr, Hegyi P.: Intraductal acidosis in acute biliary pancreatitis., Pancreatology. 2013 Jul-Aug;13(4):333-5., 2013
Hegyi P, Petersen OH.: The exocrine pancreas: the acinar-ductal tango in physiology and pathophysiology., Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2013;165:1-30. doi: 10.1007/112_2013_14., 2013
Rakonczay Z, Vág J, Földes A, Nagy K, Nagy A, Hegyi P, Varga G.: Chronic inflammation in the pancreas and salivary glands - lessons from similarities and differences in pathophysiology and treatment modalities., Curr Pharm Des. 2013 Jun 10. [Epub ahead of print], 2013
Geisz A, Hegyi P, Sahin-Tóth M.: Robust autoactivation, chymotrypsin C independence and diminished secretion define a subset of hereditary pancreatitis-associated cationic trypsinogen mutants., FEBS J. 2013 Jun;280(12):2888-99. doi: 10.1111/febs.12292. Epub 2013 May 16., 2013



Back »