Development of neuroprotective strategies in a large animal model for the treatment of perinatal asphyxia  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
100851
Type K
Principal investigator Domoki, Ferenc
Title in Hungarian A perinatális aszfixia kezelésére alkalmas neuroprotektív terápiák kidolgozása állatkísérletes modellben
Title in English Development of neuroprotective strategies in a large animal model for the treatment of perinatal asphyxia
Keywords in Hungarian hipoxia; iszkémia; neurovaszkuláris egység; hidrogén; oxidatív stressz
Keywords in English hypoxia; ischemia; neurovascular unit; hydrogen; oxidative stress
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Neurology
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Physiology (University of Szeged)
Participants Bari, Ferenc
Oláh, Orsolya
Tóth-Szűki, Valéria
Starting date 2012-01-01
Closing date 2016-06-30
Funding (in million HUF) 22.256
FTE (full time equivalent) 11.90
state closed project
Summary in Hungarian
Az érett újszülöttek szülészeti szövődmények során kialakuló, az agyi vér- és oxigénellátás átmeneti zavarából fakadó agyi károsodását, az ún. hipoxiás-iszkémiás enkefalopátiát (HIE) az elérhető állatfajok közül legjobban az újszülött sertés segítségével lehet modellezni. A projekt egyik fő célja klinikai vizsgálatok kezdőpontját képező, transzlációs kísérleti állatmodell létrehozása, amelyben lehetővé válik neuroprotektív stratégiák klinikailag releváns tesztelése. A kutatási infrastruktúra fejlesztése által kísérleti modellünk alkalmassá válik a hemodinamikai paraméterek, az agyi elektromos aktivitás, és az agyi oxigenizáció magas színvonalú monitorozására a hipoxiás/iszkémiás stresszt követő, a neuropatológiai elemzéssel detektálható károsodás kialakulása szempontjából elsődleges fontosságú 24-72 órás reoxigenizációs periódusban. Az agykérgi neurovaszkuláris egység funkciójának jellemzésére a cerebrovaszkuláris reaktivitást határozzuk meg: egyrészt a pia arteriolák átmérőváltozásainak kvantitatív elemzésével, másrészt a parenchyma áramlásváltozásainak lézer folt-interferencia kontraszt analízisen alapuló monitorozásával. Előzetes eredményeink alapján először a 2% hidrogénnel dúsított szobalevegő és a mitokondriális támadáspontú diazoxid HIE súlyosságát mérséklő hatását vizsgáljuk meg először önmagukban, majd a HIE jelenlegi humán ellátásában egyetlen hatásosnak bizonyult hipotermia kezeléssel együtt alkalmazva. A neurovaszkuláris diszfunkciót jelző cerebrovaszkuláris reaktivitás változásai az aszfixiát követő 12 órán túl, ill. hipotermia terápia közben még lényegében felderítetlenek. A kísérletes munka eredményeit bemutató publikációk így jelentős nemzetközi érdeklődésre tarthatnak számot.
Summary
Hypoxic/ischemic encephalopathy (HIE) in the term infant is usually caused by asphyxiation during an obstetrical complication. The newborn pig offers the best available large animal model for the study of HIE. The project aims the establishment of an animal model suitable for translational studies to test clinically relevant neuroprotective strategies. By improving the research infrastructure, we will be able to monitor hemodynamic parameters, brain electrical activity, and cerebral oxygenation simultaneously in the 24-72 hour reoxygenation period following hypoxic/ischemic stress known to be critical for the development of brain injury detected by neuropathology. The function of the cortical neurovascular unit will be assessed by determining cerebrovascular reactivity (CR). CR will be determined both by recording quantitative changes in pial arteriolar diameters and by monitoring parenchymal perfusion changes using laser-speckle contrast analysis. Based on our previous findings and preliminary results, we are first going to test whether ventilation with 2% hydrogen in room air or diazoxide targeting mitochondria would attenuate HIE. Then we will examine how their protective effects interact with moderate whole-body hypothermia that is currently the only accepted treatment of human babies affected with HIE. Alterations in cerebrovascular reactivity signaling neurovascular dysfunction beyond 12 hours survival after asphyxia or during therapeutic hypothermia are virtually unstudied. Therefore, publications emanating from the results of the proposed studies can expect international attention.





 

Final report

 
Results in Hungarian
A projekt legfontosabb célkitűzése az volt, hogy létrehozzunk egy olyan nagyállat-modellt, mely által lehetővé válik az érett újszülöttek perinatális aszfixiát követően kialakuló neuronális károsodással járó kórképének, az ún. hipoxiás-iszkémiás enkefalopátiának (HIE-nek) potenciálisan klinikai transzlációra is alkalmas tanulmányozása. Fejlesztésünk eredményeképpen sikerült létrehozni egy olyan újszülött sertés modellt, mely hűen reprodukálja a perinatális aszfixia során kialakuló kardiovaszkuláris és metabolikus változásokat, és a középsúlyos HIE-nek megfelelő, robosztus szövettanilag detektálható neuronális károsodást hoz létre. Az állatmodell vizsgálatával igazoltuk, hogy a HIE kialakulásával párhuzamosan egy késői neurovaszkuláris károsodás is kialakul. Mind a neuronális károsodást, mind a cerebrovaszkuláris reaktivitás csökkenését az aszfixiás periódust követően, azaz terápiásan releváns módon alkalmazott molekuláris hidrogén (FiH2=0.02), jelentősen mérsékelte. A molekuláris hidrogén protektív hatásának mediálásában modellünkben feltehetően nem az antiapoptotikus útvonalak aktivitása, vagy az agyi intersticiális pH modulálása játszik szerepet, azonban a neuronális károsodásban jelentős szerepet játszó ciklooxigenáz-2 izoenzim expressziófokozódásának mérséklése jelentős lehet. .
Results in English
The most important objective of the project was to develop a translational large animal model to study the so called hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) of the term neonate that develops secondary to perinatal asphyxia resulting in progressive neuronal degeneration. As a result of the research efforts, we succeeded to develop a newborn pig model that precisely replicates the cardiovascular and metabolic derangements induced by perinatal asphyxia eliciting severe HIE in the majority of the subjected animals, creating neuronal injury that is robust enough to be easily detected with histopathology. Using our new model, we showed that during the course of HIE secondary derangements in neuronal-vascular responses develop coined as neurovascular unit dysfnction. Both neuronal damage and neurovascular dysfunction has been shown to mitigated by postasphyxial thus therapeutic administration of molecular hydrogen (FiH2=0.02). The neuroprotective effect of molecular hydrogen is unlikely to be mediated by the activation of antiapoptotic pathways or modulating brain interstitial pH changes in the course of HIE. However, prevention of increases in neuronal expression ofcyclooxygenase-2 isoenzyme may play a causative role.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100851
Decision
Yes





 

List of publications

 
Domoki, F., Zölei, D., Oláh, O., Tóth-Szűki, V. Hopp, B., Bari, F., and Smausz, T.: Evaluation of Laser-speckle contrast image analysis techniques in the cortical microcirculation of piglets, Microvasc Res 83:311-317, 2012
Oláh, O., Németh, I., Tóth-Szűki, V., Bari, F., and Domoki, F.: Regional differences in the neuronal expression of cyclooxygenase 2 (COX 2) in the newborn pig brain, Acta Histochem Cytochem 45:187-192, 2012
Institóris, Á., Lenti, L., Domoki, F., Wappler, E., Gáspár, T., Katakam, P.V., Bari, F., and Busija, D.W.: Cerebral microcirculatory responses of insulin resistant rats are preserved to physiological and pharmacological stimuli, Microcirculation 19:749-756, 2012
Busija, D.W., Bari, F., Domoki, F., and Katakam, P.V.: Mitochondrial influences on the neurovascular unit, Cereb Blood Flow Metab 23:17-29, 2012
Katakam, P.V.G., Wappler, E., Katz, P., Rutkai, I., Institóris, Á., Domoki, F., Gáspár, T., Grovenburg, S., Snipes, J.A., and Busija D.W.: Mitochondrial depolarization in endothelial cells promotes cerebral vasodilation by activation of nitric oxide synthase., Arterioscler Thromb Vasc Biol 33:752-759, 2013
Oláh, O., Tóth-Szűki, V., Bari, F., Temesvári, P., and Domoki, F.: Delayed neurovascular dysfunction is alleviated by hydrogen in asphyxiated newborn pigs., Neonatology 104:79-86, 2013
Zölei-Szénási, D., Smausz Kolumbán, T., Bari, F., Domoki, F., Hopp, B.: A lézeres szórási interferencia jelenségének felhasználása szöveti vérellátás nagy pontosságú, költséghatékony mérésére., Fizikai Szemle 63:329-333, 2013
Domoki, F., Zölei-Szénási, D., Oláh, O., Tóth-Szűki, V., Németh, J., Hopp, B., Bari, F., and Smausz, T. :: Comparison of cerebrocortical microvascular effects of different hypoxic-ischemic insults in piglets – a LASER-speckle imaging study., J Physiol Pharmacol 61:551-558, 2014
Németh, J., Tóth-Szűki, V., Oláh, O., and Domoki, F.:: Új hipoxiás-iszkémiás enkefalopátia (HIE) modell kialakítása újszülött malacban., Magyar Perinatológiai Társaság XIII. Kongresszusa, Várgesztes, Szeptember 25-27, 2014., 2014
Németh, J., Varga, V., Tóth-Szűki, V., and Domoki, F.:: Molecular hydrogen affords neuroprotection in a new perinatal asphyxia piglet model., 27th International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function, Vancouver, Canada, June 27-30, 2015
Németh, J., Remzső, G., Tóth-Szűki, V., and Domoki, F.:: Brain interstitial pH changes during the subacute phase in a newborn piglet perinatal asphyxia model., 1st Congress of joint European Neonatal Societies (jENS 2015), Budapest, Hungary, September 16-20, 2015
Remzső, G., Németh, J., Tóth-Szűki, V., Varga, V., Kovács, V. and Domoki, F.: A hiperkapnia, az NMDA és az aszfixia hatása az agykérgi mezőpotenciálokra újszülött malacban., Magyar Farmakológiai Anatómus Mikrocirkulációs és Élettani Társaságok közös tudományos konferenciája (FAMÉ), Pécs, Június 1-4, 2016., 2016
Kovács, V., Kecskeméti, G., Németh, J., Varga, V., Remzső, G., Tóth-Szűki, V., and Domoki, F.:: Az antiapoptotikus ERK és Akt protein kinázok változásának vizsgálata hipoxiás-iszkémiás enkefalopátia újszülött malac modelljében, Magyar Farmakológiai Anatómus Mikrocirkulációs és Élettani Társaságok közös tudományos konferenciája (FAMÉ), Pécs, Június 1-4, 2016., 2016
Varga, V., Németh, J., Kovács, V., Remzső, G., Tóth-Szűki, V., Oláh-Németh, O. and Domoki, F.:: Neuronális ciklooxigenáz-2 expresszió vizsgálata hipoxiás-iszkémiás enkefalopátia újszülött malac modelljében., Magyar Farmakológiai Anatómus Mikrocirkulációs és Élettani Társaságok közös tudományos konferenciája (FAMÉ), Pécs, Június 1-4, 2016., 2016
Oláh-Németh, O., Domoki, F., Papalois, A., Voumvourakis, K., Tiszlavicz, L., Liapi C., and Bimpis, A.: TNF-α és az IL-1β expresszió változása az állományi vérzést követő akut és szubakut időszakban sertés modellben., Magyar Farmakológiai Anatómus Mikrocirkulációs és Élettani Társaságok közös tudományos konferenciája (FAMÉ), Pécs, Június 1-4, 2016., 2016




Back »