 |
Targeted tumor therapy with GnRH-II analogues
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
104012 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Szabó, Ildikó |
| Title in Hungarian |
Irányított tumorterápia GnRH-II analógokkal |
| Title in English |
Targeted tumor therapy with GnRH-II analogues |
| Keywords in Hungarian |
GnRH-II analógok, apoptózis, citotoxicitás, sejtbejutási képesség |
| Keywords in English |
GnRH-II analogues, apoptosis, cytotoxicity, cellular uptake |
| Discipline |
| Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Organic chemistry |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
Research Group for Peptide Chemistry (Eötvös Loránd University) |
| Starting date |
2013-01-01 |
| Closing date |
2015-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
11.880 |
| FTE (full time equivalent) |
2.40 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A tumorterápiában sikeresen alkalmaznak GnRH-I analógokat. Professzor Gründker és munkatársai leírták a GnRH-II, illetve agonista és antagonista származékainak in vitro és in vivo tumornövekedés gátló hatását humán emlő, endometrium és ovárium daganatsejteken (1).
A kutatás célja a GnRH-II tumorellenes hatásának fokozása különböző peptidkonjugátumok előállításával. Irányított tumorterápiára alkalmas apoptózist elősegítő peptidet (pl.Bax, Puma) és hatóanyagot tartalmazó GnRH-II konjugátumok előállítását tervezem megvalósítani. További célom különböző kazein kináz II (CK2) inhibitorokat tartalmazó GnRH-II konjugátumok előállítása, amelyek a proapoptotikus peptidet tartalmazó GnRH-II konjugátumokhoz hasonlóan tumorsejtekben apoptotikus folyamatok beindítói lehetnek. A szintetikusan előállított GnRH-II alapú peptidkonjugátumok in vitro sejtnövekedést gátló hatását kívánom vizsgálni különböző humán tumorsejtvonalakon (pl. MCF-7, HT-29). A hatékonynak bizonyuló konjugátumok esetében vizsgálom az apoptózisra való készséget, valamint a vegyületek sejtbejutási profilját. A kutatás eredményeként új, nagy szelektivitással rendelkező molekulák kifejlesztése lehetséges, melyek potenciális alkalmazhatóak célzott kemoterápiára.
1. Gründker C., et al. 2002, J Clin Endocrinol Metab 87, 1427-1430.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Hazánkban évről évre nő a tumoros megbetegedések száma. A diagnosztizálást követően a tumor jellegétől, előfordulási helyétől függően sebészeti beavatkozással, sugárterápiával, illetve kemoterápiával kezelhetjük a betegséget. Napjainkban alkalmazott kemoterápiás szerek fő hátránya a szelektivitás és specificitás hiánya, ezért olyan kemoterápiás hatóanyagok kifejlesztése a cél, amelyek kellő szelektivitással rendelkeznek, a tumor helyén hatnak, ily módon a mellékhatások kivédhetők, a terápiás dózis pedig csökkenthető. A tumorsejtek esetében a másik fő problémát az apoptózis hiánya okozza. Számos tumorsejt (pl. emlő, prosztata) nagy mennyiségben fejezi ki a gonadotropin-releasing hormon (GnRH) receptorát, így potenciális célpont lehet a célzott kemoterápiában.
A pályázat fő célja olyan GnRH-II alapú származékok, konjugátumok előállítása, amelyek fokozottabb antiproliferatív és apoptotikus hatással rendelkeznek.
Ennek érdekében:
1. Proapoptotikus peptidet és hatóanyagot is tartalmazó GnRH-II származékokat állítok elő. Meghatározom a konjugátumok in vitro citotoxikus és citosztatikus hatását, sejtbejutási profilját és apoptotikus képességét humán tumorsejt tenyészeteken.
2. Új GnRH alapú struktúrát dolgozok ki, amelyben a GnRH-II származékhoz egy CK2 enzim inhibitor peptid kapcsolódna, amely enzimatikus gátláson keresztül lenne képes az apotózis kiváltására.
3. Tanulmányozom a GnRH-II alapú konjugátumok receptoraffinitását.
4. Az in vitro apotózis vizsgálatokban leghatékonyabbnak bizonyuló konjugátumok mechanizmusát tanulmányozom specifikus intracelluláris markerek segítségével.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A modern kemotrápia kutatásában fontos szerep jut különböző struktúrájú hatóanyag szállító rendszerek kifejlesztésének, vagyis a gyógyszer molekula adott célsejtbe történő, specifikus sejtbejuttatásának. Ugyanis ezek a vegyületek fokozott szelektivitással rendelkeznek, melynek köszönhetően jelentősen csökkenthetők a hatóanyag okozta nem kívánt mellékhatások. A hatóanyag szállító rendszerek kifejlesztését specifikus sejtfelszíni képletek, illetve overexpresszált receptorok teszik lehetővé. Ilyen receptor lehet pl. a GnRH receptor is, amelyhez liganduma a GnRH dekapeptid kötődik. A GnRH származékok immunstimuláló és tumorellenes hatással rendelkeznek önmagukban is. Amennyiben hatóanyagot kapcsolunk a GnRH származékhoz (mint célbajuttató egységhez), növelhető annak hatékonysága. Ez a megnövekedett tumorellenes hatás tovább fokozható, amennyiben proapoptotikus, vagy enzim inhibitor peptidet is kapcsolunk a hatóanyag-GnRH konjugátumhoz. Ily módon a hatóanyag szállító rendszerünk, az alkotóelemek szinergisztikus hatásának köszönhetően, hatékony multifunkcionális molekula lehet a célzott tumorterápia számára. A munkám fő célja olyan vegyületek fejlesztése jövőbeli in vivo vizsgálatok számára, valamint peptid-hatóanyag konjugátumok sorozatának előállítása szerkezet-hatás összefüggések megválaszolásának érdekében.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Hazánkban a világ fejlett országaihoz hasonlóan vezető helyen állnak a daganatos megbetegedések. A leggyakoribb kezelési mód a kemoterápia, úgynevezett gyógyszer koktélok felhasználásával. Ezen keverékek ugyan rendkívüli mértékben pusztítják a daganat sejteket, ugyanakkor az épp, gyorsan osztódó sejteket sem kímélik. Ezért a fő cél olyan, egyszerre több ponton ható konstrukciók kifejlesztése, amelyben a gyógyszer molekulát, és/vagy a daganatsejt életciklusában fontos szerepet játszó fehérjét gátló vegyületet specifikus, célsejthez juttató egységhez kapcsoljuk. Ily módon a gyógyszerkeverékek hatásával összemérhető hatás érhető el, ugyanakkor minimálisra csökkenthetők a koktélok okozta mellékhatások. Célbajuttató egységként szolgálhatnak a tumorterápiában már sikeresen alkalmazott gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analógok. A munkám fő célja olyan GnRH alapú konstrukciók tervezése, előállítása, amelyben az önmagában is tumorellenes hatással rendelkező GnRH származék, mint célbajuttató egység szolgál. A GnRH származékhoz egyrészt a kemoterápiában is használt gyógyszermolekulát, másrészt a daganatsejt elpusztítását elősegítő enzim gátló, és/vagy programozott sejthalált elősegítő molekulákat kapcsolok. Ily módon egy molekulán belül több hatásmechanizmussal ható, daganatsejtet pusztító kemoterápiás szert lehetne kifejleszteni. Meghatározzuk a konjugátumok sejtpusztító hatását, annak mechanizmusát, valamint sejtbejutási képességét különböző humán tumorsejteken. A kutatás eredményeként eddig nem ismert, nagy szelektivitással rendelkező molekulák kifejlesztése lehetséges, melyek potenciális alkalmazhatóak a jövőben célzott kemoterápiára.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
GnRH-I agonists and antagonists are widely used in the cancer therapy. Professor Gründker and his colleagues found that GnRH-II and its analogues have significant antiproliferative effect on human endometrial, ovarian and breast cancer cells in vivo and in vitro.
The aim of this project is to design, synthesize and characterize new GnRH-II based peptide conjugates in order to increase the antitumor effect of GnRH-II moiety. These conjugates will include a cytostatic agent (e.g. daunomycin), proapoptotic peptide (e.g. peptide Bax and Puma) and GnRH-II analogue, as targeting moiety. Casein kinase II (CK2) inhibitor containing GnRH-II conjugates will be also synthesized, which compounds might have apoptotic effect as well as proapoptotic peptide consisting GnRH-II conjugates. In vitro cytostatic or antiproliferative effect of the synthetic compounds will be investigated on different type of human cancer cell cultures. The apoptotic effect and the cellular uptake of that conjugates will be also studied. The expected result of the project is the development of new, selective GnRH-II based compounds, which can be used for targeted chemotherapy.
1. Gründker C., et al. 2002, J Clin Endocrinol Metab 87, 1427-1430.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Increasing mortality rate of tumorous diseases is reported in Hungary. Chemotherapy is the main procedure for treatment of advanced or metastatic cancers. The lack of selectivity and fast elimination of chemotherapeutic drugs from the blood, and additional toxic side effects requires high doses for the therapeutic efficiency. The absence of apoptosis is the other problem in cancers. In recent years, the researchers turn to find selective and targeted approaches. These methods might improve the efficacy of anticancer therapies with fewer side effects. Receptors for peptide hormones, such as gonadotropin-releasing hormone (GnRH), are expressed on several tumor cells (e.g. breast, prostate cancers) at high concentration, therefore they can be possible targets for the targeted tumour therapy.
Our aim is to synthesize new [D-Lys6]GnRH-II based derivatives, which have enhanced antiproliferative and apoptotic effect.
1. Synthesis of the different proapoptotic peptide and cytostatic drug containing GnRH-II conjugates. The in vitro cytotoxic and cytostatic effect, cellular uptake profile and apoptotic effect of these conjugates will be determined using different human cancer cell cultures.
2. Synthesis of the CK2 inhibitor containing GnRH-II conjugates to develop a new GnRH based structure for the targeted tumor therapy.
3. Receptor affinity of GnRH-II conjugates will be determined.
4. The mechanism of the apoptosis of our compounds will be studied on different type of cancer cell cultures using specific intracellular markers.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Development of drug delivery systems is highly important due to their increased selectivity to tumour cells. The enhanced selectivity might decrease the toxic side effects of drug molecules. The selective cellular uptake of drug conjugates can be based on e.g. the presence of cell specific or overexpressed receptors like GnRH receptors. The attachment of drug molecule to GnRH derivative (as homing moiety) is increase the efficiency of the drug molecule. However, GnRH derivatives might have own biological effect like immunostimulation and/or antitumor activity. This enhanced antitumor effect might be further increased such as the conjugation of proapoptotic peptides or enzyme inhibitors. The combination of a targeting moiety (GnRH derivative) with proapoptotic peptides or enzyme inhibitors and drug molecules might have synergistic activity resulting in highly potent multifunctional therapeutic agents for cancer treatment. The main goal based on this state of the art principle is to develop one or two lead compounds for further in vivo studies. For this purpose a series of peptide-drug conjugates will be prepared and their structural and functional correlation will be studied.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The cancer is one of the most common disease in Hungary and the world’s developed countries. The chemotherapy using drug cocktail is the main procedure for treatment of cancers. However this cocktail dramatically destroys the cancer cells, the rapidly dividing healthy cells are not spared. Therefore the main goal is to develop a multifunctional construction, which consists of a drug molecule, a cell proliferation inhibitory peptide derivative and a targeting moiety. Thus the multifunctional structure has comparably effect, than the cocktails have, but the drug molecules caused side effects can be minimize. Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) can be used as targeting moiety, because this hormone and its derivatives are widely used in the chemotherapy. The mail goal of this project will be designed and synthesized GnRH based structures, where the GnRH analogue with own antiproliferative effect will be the targeting moiety. Drug molecule and enzyme inhibitor or proapoptotic peptide will be coupled to the GnRH molecule. In this way, due to the units of the drug delivery system, the planned multifunctional chemotherapeutic agent might be act in different manner in the tumour cells. Cytotoxic effect, mechanism of the cytotoxic effect, and the cellular uptake profile of the conjugates will be determined using different human cancer cells. The expected result of the project is the development of new, selective GnRH-II based compounds, which can be used for targeted chemotherapy.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Kocsis L, Szabó I, Bosze S, Jernei T, Hudecz F, Csámpai A: Synthesis, structure and in vitro cytostatic activity of ferrocene-Cinchona hybrids, BIOORG MED CHEM LETT in press: , 2015 | | Skiba J, Karpowicz R, Szabo I, Therrien B, Kowalski K: Synthesis and anticancer activity studies of ferrocenyl-thymine-3,6-dihydro-2H-thiopyranes - A new class of metallocene-nucleobase derivatives, J ORGANOMET CHEM 794: 216-222, 2015 | | Szabó I, Bősze S, Orbán E, Sipos É, Halmos G, Kovács M, Mező G: Comparative in vitro biological evaluation of daunorubicin containing GnRH-I and GnRH-II conjugates developed for tumor targeting, J PEPT SCI 21: (5) 426-435, 2015 | | Zsuzsa Majer, Szilvia Bősze, Ildikó Szabó, Victor G Mihucz, Anikó Gaál, Gábor Szilvágyi, Giancarlo Pepponi, Florian Meirer, Peter Wobrauschek, Norbert Szoboszlai, Dieter Ingerle, Christina Streli: Study of dinuclear Rh(II) complexes of phenylalanine derivatives as potential anticancer agents by using X-ray fluorescence and X-ray absorption, MICROCHEM J &: &, 2015 | | Szabó, I., Bősze, Sz., Orbán, E., Sipos, É., Halmos, G., Kovács, M., Mező, G.: Comparative in vitro biological evaluation of daunorubicin containing GnRH-I and GnRH-II conjugates developed for tumor targeting., J. Pept. Sci., 21, 426–435, 2015 | | Skiba, J., Karpowicz, R., Szabó, I., Therrien, B., Kowalski, K.: Synthesis and anticancer activity studies of ferrocenyl-thymine-3,6-dihydro-2H-thiopyranese. A new class of metallocene-nucleobase derivatives., J. Organometallic Chem. 794: 216-222, 2015 | | Majer, Zs., Bősze, Sz., Szabó, I., Mihucz, V.G., Gaál, A., Szilvágyi, G., Pepponi, G., Meirer, F., Wobrauschek, P., Szoboszlai, N., Ingerle, D., Streli, C.: Study of dinuclear Rh(II) complexes of. phenylalanine derivatives as potential anticancer agents by using X-ray fluorescence and X-ray absorption., Microchemical Journal, 120: 51-57, 2015 | | Kocsis, L., Bősze, Sz., Szabó I., Csámpai, A., Hudecz, F.: Építőkocka-stratégia ferrocéntartalmú kemoterápiás hatóanyagjelöltek szintézisére, Magyar Kémikusok Lapja, 70, 9-10, 2015 | | Szabó, I., Bősze, Sz., Kocsis, L., Hudecz, F., Csámpai, A.: Synthesis and in vitro cytostatic effect of diverse ferrocene-conjugates on human cell lines, In: EvamarieHey-Hawkins (Ed.) p. 76. 13th Ferrocene Colloquium, 2015 | | Hudecz, F., Kocsis, L., Szabó, I., Csámpai, A., Bősze, Sz: Novel ferrocene compounds containing cinchona alkaloid motif: in vitro antitumor activity, In: Evamarie Hey-Hawkins (Ed.). p. 18, 13th Ferrocene Colloquium, 2015 | | Balázs Söptei; Lívia Naszályi Nagy; Péter Baranyai; Ildikó Szabó; Gábor Mező; Ferenc Hudecz; Attila Bóta: On the selection and design of proteins and peptide derivatives for the production of photoluminescent, red-emitting gold quantum clusters, Golden Bulletin, 46:195–203, 2013 | | Bánóczi, Z., Flórián, M., Orbán, E., Szabó, I., Hudecz, F.: Methotrexate containing oligopeptide conjugates: synthesis and in vitro cytostatic effect., Peptides Arcoss the Pacific. Proceedings of the 23rd American Peptide Symposium and the Sixth International Peptide Symposium. Michal Lebl (Editor), American Peptide Soci, 2013 | | Kőhidai, L., Lajkó, E., Polgár, L., Szabó, I., Mező, G., Manea, M.: GnRH-based Drug Targeting : Cell Adhesion and Migration Modulator Effects of GnRH Derivatives in Tumor Cells. Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) : Production, Structur, Eric Scott Sills (ed.). - New York : Nova Science Publ., 2013. - S. 254-272. - ISBN 978-1-62808-472-6, 2013 | | Szilágyi, B.Á., Némethy, Á., Gyarmati, B.S., Szabó, I., Bősze, SZ., Magyar, A., Szilágyi, A.: Enzymatically degradable polyaminoacid gels, 15th AUSTRIAN CHEMSTRY DAYS, Joint Meeting of the Hungarian & Austrian Chemical Societies, Abstract Book, 2013 | | Tátrai P., Sági B., Szigeti A., Szepesi Á., Szabó I., Bősze, Sz., Kristóf Z., Markó K., Szakács G., Urbán I., Mező G., Uher F., Német K.: A novel cyclic RGD-containing peptide polymer improves serum-free adhesion of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells to bone implant surfaces, J.Mater. Sci:Mater. Med, 2013 | | Szabó I., Orbán E., Bősze Sz., de la Torre B., Andreu D., Mező G.: Proapoptotic peptide and anticancer drug containing GnRH-II conjugates: Synthesis and in vitro antitumor activity, Chemical Approaches to Targeting Drug Resistance in Cancer Stem Cells, 2014 | | Szabó I., Bősze Sz.: GnRH antagonist as potential targeting units- synthesis and in vitro evaulation, 14th Naples Workshop on Bioactive Peptides, 2014 | | Hegedüs, R., Pauschert, A., Orbán, E., Szabó, I., Andreu, D., Marquardt, A., Mező, G., Manea, M.: Modification of daunorubicin-GnRH-III bioconjugates with oligoethylene glycol derivatives to improve solubility and bioavailability for targeted cancer chemotherapy, Biopolymers, 104: 167-177, 2015 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
