Development of anticancer drug-peptide bioconjugates for combination targeted cancer chemotherapy  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
104045
Type K
Principal investigator Mező, Gábor
Title in Hungarian Tumorellenes hatóanyag - peptid konjugátumok kifejlesztése kombinált célzott tumorterápia céljára
Title in English Development of anticancer drug-peptide bioconjugates for combination targeted cancer chemotherapy
Keywords in Hungarian hormon peptidek, hatóanyag-peptid konjugátumok, kombinált irányított tumor terápia, nanorészecskék
Keywords in English hormone peptides, drug-peptide conjugates, combined targeted tumor therapy, nanoparticles,
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)70 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Ortelius classification: Cytochemistry
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Research Group for Peptide Chemistry (Eötvös Loránd University)
Participants Babos, Fruzsina
Biri-Kovács, Beáta
Bősze, Szilvia
Enyedi, Kata Nóra
Halmos, Gábor
Hegedüs, Rózsa
Kapuvári, Bence
Kertész, István
Kőhalmy, Krisztina
Kőhidai, László
Lajkó, Eszter
Láng, Júlia Anna
Marosi, György
Nagy, Zsombor Kristóf
Pethő, Lilla
Szabó, Ildikó
Tóvári, József
Treszl, Andrea
Vincze, Borbála
Starting date 2012-09-01
Closing date 2016-10-31
Funding (in million HUF) 39.347
FTE (full time equivalent) 22.18
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A célsejt szelektív, specifikus kemoterápia egy ígéretes eljárás a tumor terápiában alkalmazott citosztatikumok szelektivitásának növelésére és a hatóanyagoknak a szervezet egészét érintő toxicitásának csökkentésére. Erre a célra alkalmas lehet olyan konjugátum, amelyben hatóanyag kapcsolódik olyan peptidhez, amelynek receptora nagy mennyiségben megjelenik a tumorsejteken, míg az egészséges szöveteket alkotó sejteken csak elvétve fordul elő. A receptorok száma a tumorsejteken korlátozott, ezért önmagában a konjugátum mennyiségének növelése nem növeli jelentősen a terápia hatékonyságát. A hatás növelésére az egyik lehetőség a kombinált terápia, amikor a tumorsejteken több specifikus receptort célzunk meg. Sok tumorsejten többféle peptid-receptor fejeződik ki sokkal nagyobb mértékben, mint az egészséges sejteken. A jelen kutatás fő célja olyan hatóanyag-peptid konjugátumok előállítása, amelyek különböző receptorokon (hormon, integrin, aminopeptidáz N (CD13), tuftsin, neuropilin-1) keresztül jutnak be a tumorsejtekbe, ahol a hordozóhoz kötött citosztatikum vagy annak aktív metabolitja felszabadul. Az előállított konjugátumok in vitro citosztatikus hatását és sejtfelvételét, valamint hatásmechanizmusát tanulmányozzuk különböző tumoros humán sejtvonalakon. Előállítunk és vizsgálunk célzott tumorterápiára alkalmas nanorészecskéket (pl. GnRH peptiddel módosított liposzóma) és nanorészecskére (pl. politejsav alapú háló) adszorbeált retard hatású készítményeket is. Vizsgáljuk az előállított konjugátumokkal végzett kombinált kezeléskor, hogy a vegyületek adagolásának időzítése hogyan befolyásolja a hatást. A legjobb kombinációkat in vivo kísérletekben is kipróbáljuk.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

A kemoterápia ma is az egyik legfontosabb gyógymód a rákos megbetegedések kezelésében. A kemoterápiás szereket többnyire kombinációban adják azért, hogy a hatóanyagok különböző hatásmechanizmusuk alapján több ponton gátolják a tumornövekedést, és így szinergista hatást érjenek el. Azonban az alkalmazott citosztatikumok számos mellékhatást okoznak, amelyek a beteg életminőségét rontják. A szelektivitás fokozására és a toxikus mellékhatások csökkentésére alkalmas lehet a célsejtspecifikus, szelektív tumorterápia (irányított tumorterápia). A kutatás alapkérdése az, hogy az irányított tumorterápiaban megfelelő hatékonysággal lehet-e alkalmazni bizonyos kombinált kezeléseket. Az alapkérdésre a választ kutatási stratégiánk szerint a következő részfeladatok megoldásával kaphatjuk:
1. Alkalmasak-e a kiválasztott receptor célmolekulák kombinált irányított tumorterápiára?
2. Alkalmasak-e a kiválasztott peptidek kombinált hatóanyag célbajuttatásra?
3. Növelhető-e a tumornövekedés gátlása:
a) ha egy irányító molekulához több molekula azonos vagy különböző hatóanyagot kapcsolunk;
b) ha egy hatóanyagot több különböző receptoron keresztül juttatunk a tumorsejtekbe különböző hordozó peptidekkel;
c) ha két vagy több különböző hatóanyagot különböző receptoron keresztül juttatunk a tumorsejtekbe peptidekkel?
4. Kiválthatók-e additív vagy szinergista hatások a vizsgált konjugátumok kombinációjával?
5. Ha igen, akkor ezek a hatások milyen biokémiai folyamatokra, mechanizmusra vezethetők vissza?
A munka eredményei jelentősen hozzájárulhatnak az alapkérdés megválaszolásához, amely fontos előre lépést jelent a tumorterápiában.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Magyarországon, más fejlett országokhoz hasonlóan, a szív és érrendszeri megbetegedések okozta halálozások után a második legfőbb halálok a rák. Ezért nagyon fontos, hogy hatékony gyógymódokat találjunk a betegség leküzdésére. Az ismeretek és az eszközök fejlődésével jelentősen javultak a sebészeti beavatkozással és a sugárterápiával elért eredmények. Bizonyos tumor típusok, illetve a metasztatizált tumorok gyógyítása az említett módszerekkel nem lehetséges, vagy korlátozott. Ezért továbbra is nagy jelentősége van a kemoterápia alkalmazásának. Azonban a kemoterápiás kezelések hatékonysága is korlátozott több tumor típus esetében (pl. máj-, hasnyálmirigy-, vastagbél-, tüdőrák és agydaganatok) és számos mellékhatással járnak. A kemoterápiában jelentős áttörést hozhat az irányított tumorterápia, amely növeli a hatóanyagok szelektivitását és csökkenti azok mellékhatását, ezáltal a beteg életminőségét is jelentősen javítja a kezelés alatt. Azonban az elmúlt egy-két évtizedben a kutatások csak egy-egy hatóanyag és irányító molekula kombinációjára fókuszáltak. A receptorokon keresztül a tumorsejtekbe juttatható citosztatikum mennyisége azonban korlátozott és nem lehet kihasználni a kombinált kemoterápiában tapasztalt előnyöket (pl. a hatóanyagok szinergista hatása). A kutatásainkban olyan megoldások kidolgozására törekszünk, amelyek segítségével növelhető a tumorsejtekbe juttatott hatóanyag mennyisége, és lehetőség nyílik kombinált kezelésre is. Kísérleteink hozzájárulhatnak ahhoz, hogy feltérképezzük néhány tumor típus esetén, hogy milyen peptid – hatóanyag kombinációk okoznak hatékony tumornövekedés gátlást és ezeknek mi a biokémiai háttere. A hatékony konjugátumok továbbfejlesztése elvezethet a kemoterápia és sugárterápia (belső sugárforrás) sikeres kombinációjához, illetve hatékonyabb tumordiagnosztikai eljárások kifejlesztéséhez. Sikeres kísérletek esetén várható, hogy a tumorterápiában olyan új kezelési módokat vezessenek be, amelyek hatékonyabban gyógyítják a rákos betegeket, és kezelésük alatt is emberhez méltó életet tudjanak élni. Ennek mind társadalmi, mind gazdasági haszna felbecsülhetetlen.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A daganatos megbetegedések gyógyításában a sebészeti beavatkozás és a sugárterápia mellett a legfontosabb kezelési mód a kemoterápia. Azonban közismert, hogy az alkalmazott kemoterápiás szerek számos mellékhatással rendelkeznek, így pl. hajhullás, emésztési zavarok, hányás, továbbá az immunrendszer legyengülése folytán nő a fertőzésekkel szembeni érzékenység. Ezek a mellékhatások összefüggnek azzal, hogy a kemoterápiás szerek nem szelektívek, tehát nem csak a tumorsejtekre, hanem más gyorsan osztódó egészséges sejtekre is hatnak. Az irányított tumorterápiának az elsődleges célja, hogy a kemoterápiás szereket célzottan csak a tumorsejtekbe juttassunk egy hordozó segítségével, ezáltal csökkentve a szer mellékhatását. Az irányított tumorterápiának az alapkérdése, hogyan tudjuk a citosztatikus szert szelektíven a rákos sejtekbe juttatni. Ehhez szükség van arra, hogy a rákos sejtek és az egészséges sejtek szerkezeti és funkcionális különbségét ismerjük. Egy lehetséges különbség az, hogy a tumoros sejtek bizonyos receptorokat sokkal nagyobb mennyiségben termelnek, mint egészséges társaik. Kutatásunk célja, hogy találjunk ilyen receptorokat és az ezeket felismerő irányító peptideket, amelyek segítségével a kemoterápiás szerek szelektíven a tumorsejtbe juttathatók. Annak érdekében, hogy a tumor elpusztításához elegendő mennyiségben juttassunk hatóanyagot a rákos sejtekbe, feltehetően több különböző receptor típust kell megcélozni. Ezért több különböző irányító peptid – hatóanyag variációt célszerű kifejleszteni, amelyeket kombinációban alkalmazva a tumornövekedés szelektíven és több ponton gátolható. A hatékony kombinációk tumorellenes hatását állatmodelleken fogjuk ellenőrizni.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Targeted cancer chemotherapy is one of the most promising approaches to increase the selectivity and to decrease the toxicity of chemotherapeutic agents. For this purpose, cytostatic drugs are attached to peptides recognized by receptors that are highly expressed on cancer cells compared to normal tissues. Considering that the number of receptors on cancer cells is limited, we aim at using combination targeted therapy to enhance the bioactivity. A major goal of this project is the development of anticancer drug–peptide conjugates that can be taken up by cancer cells via different receptors (hormone, integrin, aminopeptidase N (CD13), tuftsin and neuropilin-1 receptors). The focus will be on the design, synthesis and biochemical characterization of conjugates consisting of different peptide and drug combinations that allow an efficient drug release in the cancer cells or the formation of active metabolites. Targeted nanoparticles (e.g., GnRH modified liposomes) and long acting conjugates adsorbed to nanoparticles will be also developed. The in vitro cytostatic effect, the cellular uptake and the mechanism of action of the conjugates on various cancer cell lines will be investigated. The influence of the treatment schedule of the combined therapy on the antitumor activity will also be evaluated. The tumor growth and metastasis inhibition of the most promising combinations of conjugates will be determined in vivo. The newly (~30) and the previously prepared conjugates will provide efficient combinations for targeted chemotherapy. The obtained results that will be published in 12-15 full research papers will contribute to the development of combined targeted chemotherapy.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Chemotherapy is one of the most commonly used therapeutic approaches for cancer. Chemotherapeutics are usually applied in combination to increase their efficacy by the action on different pathways that inhibit the tumor growth in a synergistic manner. However, the anticancer drugs have many side effects that worsen the quality of life of the treated patients. Tumor cell selective delivery (targeted tumor therapy) is one of the possibilities to increase the selectivity and decrease the side effects of the drugs. The basic question of our research project is whether the combined treatment in targeted cancer therapy can efficiently be applied. This question may be answered by the results of the following research sub-questions:
1. Are the chosen receptors suitable as target molecules for combined treatment in targeted cancer therapy?
2. Are the developed peptide based targeting moieties appropriate for the recognition of the receptors in combination?
3. Can the tumor growth inhibition be increased:
a) when more identical or different drugs are attached to the targeting moiety;
b) when the drug is delivered into the tumor cells through different receptors by using different peptides as targeting moieties;
c) when different drug molecules are delivered separately into the tumor cells through different receptors using different peptides as targeting moiety?
4. Can additive or synergistic effects by the application of peptide – drug conjugates in combination be observed?
5. If so, what are the biochemical backgrounds of the increased effect?
The aim of our research project is the development of peptide – drug conjugates suitable for combined targeted tumor therapy.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

In Hungary, similarly to the developed countries, the main cause of death after cardiovascular diseases is cancer. Thus, it is important to develop efficient therapeutic procedures. The development of instruments and the acquired knowledge led to a significant improvement of surgery and radiotherapy for cancer treatment. However, some tumor types as well as metastatic tumors cannot be efficiently treated by the above mentioned procedures. Therefore, chemotherapy is still one of the main procedures for the treatment of advanced and metastatic cancer. Nevertheless, the efficiency of chemotherapeutics to some type of cancers (liver, pancreas, colon, lung, brain tumors) is limited and many side effects of the anticancer drugs were observed. Targeted tumor therapy may be a breakthrough in cancer treatment by increasing the selectivity and decreasing the side effects of drugs. Moreover, it might improve the patients’ quality of life during the treatment. However, in the last two decades, the research focus was on the application of single conjugates containing one drug molecule attached to a targeting moiety. Consequently, the amount of drugs taken up by receptor mediated way of tumor cells is still limited. Furthermore, the benefit of the combined treatment of drugs cannot be achieved (e.g., synergistic effect). Considering these aspects, our research goal in this project is the development of peptide (targeting moiety) – drug conjugates for combined targeted tumor therapy. The new drug delivery systems may open a new way to enhance the amount of drugs taken up by the cells and to increase the efficacy by using drug combinations. The results of our work may lead to the identification of effective combinations of peptide – drug conjugates in case of several types of tumors and to the determination of biochemical background of their effect. The efficient conjugates may be further developed to a successful combination of chemotherapy and radiotherapy and/or effective tumor diagnostic tools. The success of the project might open a new way in cancer hat will not only increase the efficiency of the treatment, but also improve the quality of life of the patients. This has both social and economic benefits.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Besides surgery and radiotherapy, chemotherapy is considered the most important approach for cancer treatment. However, it is well known that the administration of chemotherapeutic agents leads to various side effects, like hair loss, digestive problems, vomiting, enhanced sensitivity towards infections due to the weakness of the immune system. These side effects are related to the lack of selectivity of the anticancer drugs, since they act not only on the cancer cells but also on the healthy fast dividing cells. A recently investigated approach, called targeted cancer chemotherapy, may overcome these drawbacks. The primary question of this therapeutic strategy is how to deliver the cytotoxic drug selectively to the cancer cells. For this purpose, structural and functional differences between cancer and healthy cells should be identified. One possible difference is that the cancer cells express certain receptors in a larger amount compared to the healthy ones. The aim of our research is to find such type of receptors and peptides that recognize them and are suitable for the selective delivery of the drugs to the cancer cells. In order to deliver an appropriate amount of drugs into the cancer cells, to achieve an efficient tumor growth inhibition, different types of receptors must probably be targeted in the same time. Therefore, several targeting peptide-drug variations should be developed whose application in combination could inhibit the tumor growth selectively and on different sites of action. The anticancer activity of the most efficient combinations will be evaluated on animal models.





 

Final report

 
Results in Hungarian
Előállítottunk több mint 50, a tumorsejteken nagy mennyiségben megjelenő receptorokra (pl. GnRH, somatosztatin, RGD integrin, CD13, EGF, HER2) specifikus hatóanyag–irányító peptid konjugátumot célzott tumorterápia céljára. Több esetben a vegyületek szerkezetének optimálását is elvégeztük a leghatékonyabb vegyületek kiválasztása érdekében, amelyek közül többet in vivo vizsgálatokban is kipróbáltunk. A CD13 receptorra specifikus NGR szekvenciát tartalmazó peptidek esetén megállapítottuk azokat a szerkezeti összefüggéseket, amelyek felelősek a peptidek és peptidkonjugátumok stabilitásáért, illetve izoDGR származékká történő bomlásáért. Az izoDGR származékok az RGD peptidekhez hasonlóan kötődnek az integrin receptorokhoz, így az NGR – izoDGR átalakulásra hajlamos konjugátumok kettős receptorspecifitását is vizsgáltuk. A stabilnak bizonyult cikloNGR peptidet pedig kelátor segítségével radioaktív Gd-mal kapcsoltuk, amely igen jól alkalmazható volt PET vizsgálatokban. A GnRH-drog konjugátumok szerkezet-hatás vizsgálata során találtunk egy olyan vegyületet, amely az eddigi vezérmolekulánál (amely 40-50%-os tumornövekedés gátlást eredményezett in vivo) közel egy nagyságrenddel hatékonyabbnak bizonyult az in vitro vizsgálatokban. Igazoltuk, hogy a fágkönyvtárakból kiválasztott tumorspecifikus peptidek szekvenciájának módosításával még hatékonyabb hatóanyagszállító rendszerek alakíthatók ki. Igazoltuk, hogy a konjugátumok kombináltan is alkalmazhatók és hatásuk összeadódik.
Results in English
More than 50 drug–peptide conjugates that recognize overexpressed receptors on tumor cells (e.g. GnRH, somatostatin, RGD integrin, CD13 EGF, HER2) and suitable for targeted tumor therapy. In several cases the optimization of the structure of homing moiety was carried out to select the most efficient conjugates that were further studied in in vivo tests. Structure elements that influence the stability of NGR peptides bound to CD13 receptors were identified. Furthermore, the ratio of the formed isoAsp and Asp derivatives after deamidation of labile compounds was determined. Because isoAsp derivatives may recognize the RGD integrin receptors similarly to RGD peptides, the dual receptor specificity of the drug – NGR peptide conjugates was studied. A stable NGR peptide was modified with a chelator and its Gd complex was successfully used in in vivo PET experiment. During the study of structure-activity relationship of GnRH – drug conjugates we have found a new derivatives that is more potent than our lead compound (40-50% tumor growth inhibition in vivo) so far. Its in vitro antitumor activity is one magnitude of order higher. The in vivo studies with it is in progress. It was demonstrated that the sequence of tumor homing peptides selected from phage display libraries can be modified to get more effective conjugates for targeted tumor therapy. It was concluded that the combination treatment with different peptide – drug conjugates increases their activity.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=104045
Decision
Yes





 

List of publications

 
Murányi J, Gyulavári P, Varga A, Bökönyi G, Tanai H, Vántus T, Pap D, Ludányi K, Mező G, Kéri G.: Synthesis, characterization and systematic comparison of FITC-labelled GnRH-I, -II and -III analogues on various tumour cells., J PEPT SCI 22(8): 552-560, 2016
Demeter O, Fodor EA, Kállay M, Mező G, Németh K, Szabó PT, Kele P.: A double-clicking bis-azide fluorogenic dye for bioorthogonal self-labeling peptide tags., CHEMISTRY – A EUROPEAN JOURNAL 22(18):6382-6388 (2016), 2016
Schuster S, Biri-Kovács B, Szeder B, Farkas V, Buday L, Mező G: Influence of sequence modification in GnRH-III on the efficiency of tumor targeting, J Pept Sci (közlésre beküldve), 2017
Enyedi KN, Tóth S, Szakács G, Mező G.: Structure − antitumor activity relationship of NGR-peptide−drug conjugates, Bioconjugate Chemistry (közlésre beküldve), 2017
Láng O, Bai KB, Mező G, Kőhidai L.: Chemotactic conjugates – New aspects in drug-targeting, Drug Delivery (közlésre beküldve), 2016
Orosz Á, Bősze S, Mező G, Szabó I, Herényi L, Csík G.: Oligo- and polypeptide conjugates of cationic porphyrins: binding, cellular uptake and cellular localization, BBA Genral Subjects (közlésre beküldve), 2016
Hegedüs R, Manea M, Orbán E, Szabó I, Kiss É, Sipos É, Halmos G, Mező G: Enhanced cellular uptake and in vitro antitumor activity of short-chain fatty acid acylated daunorubicin-GnRH-III bioconjugates., EUR J MED CHEM 56: 155-165, 2012
Schreier VN, Pethő L, Orbán E, Marquardt A, Petre BA, Mező G, Manea M.: Protein expression profile of HT-29 human colon cancer cells after treatment with a cytotoxic daunorubicin-GnRH-III derivative bioconjugate., PLOS ONE 9(4): e94041, 2013
Schreier VN, Mező G, Orbán E, Dürr C, Marquardt A, Manea M.: Synthesis, enzymatic stability and in vitro cytostatic effect of Daunorubicin-GnRH-III derivative dimers., BIOORG MED CHEM LETT 23(7): 2145-2150, 2013
Enyedi K N, Kőhidai L, Lajkó E, Mező G: Development of NGR-peptide-drug conjugates for targeted tumor therapy., Peptides 2014: Proceedings of the Thirty-Third European Peptide Symposium. 318-319., 2015
Mező G., Hegedüs R., Szabó I.: Célzott tumorterápia, Természet Világa 143: 448-451, 2012
Mező G, Hegedüs R, Gál-Babos F, Orbán E, Szabó I, Lajkó E, Kőhidai L, Kapuvári B, Vincze B, Tóvári J, Manea M: Hormone peptide based drug targeting, Peptides 2014: Proceedings of the Thirty-Third European Peptide Symposium. 312-313., 2015
Pethő L, Szabó I, Schlosser G, Czakó E, Kram N, Bősze S, Mező G: Synthesis and in vitro bioactive of tuftsin based peptide-drugconjugates, Peptides 2014: Proceedings of the Thirty-Third European Peptide Symposium. 671-679., 2015
Orosz Á., Mező G., Herényi L., Habdas J., Majer Z., Myśliwa-Kurdziel B., Tóth K., Csík G.: Binding of new cationic porphyrin-tetrapeptide conjugates to nucleoprotein complexes., Biophysical Chemistry 177-178: 14-23, 2013
Schreier VN, Pethő L, Orbán E, Marquardt A, Petre BA, Mező G, Manea M.: Protein expression profile of HT-29 human colon cancer cells after treatment with a cytotoxic daunorubicin-GnRH-III derivative bioconjugate., PLOS ONE 9(4): e94041, 2013
Máté G, Kertész I, Enyedi KN, Mező G, Angyal J, Vasas N, Kis A, Szabó É, Emri M, Bíró T, Galuska L, Trencsényi G.: In vivo imaging of aminopeptidase N (CD13) receptors in experimental renal tumors using the novel radiotracer 68Ga-NOTA-c(NGR), Peptides (beküldve), 2014
Enyedi KN, Czajlik A, Knapp K, Farkas V, Láng A, Majer Z, Lajkó E, Kőhidai L, Perczel A, Mező G.: Development of cyclic NGR-peptides with thioether linkage: structure and dynamics determining deamidation and bioactivity, J. Med. Chem. (beküldve), 2014
Hegedüs R, Pauschert A, Orbán E, Szabó I, Andreu D, Mező G, Manea M: Modification of GnRH-III – daunorubicin conjugates with oligoethylene glycol derivatives to improve their solubility and bioavailability for targeted cancer chemotherapy, Eur J Med Chem (beküldve), 2014
Kapuvári B, Schulcz Á, Hegedüs R, Vincze B, Kőhalmy K, Tóvári J, Manea M, Csuka O, Mező G: Újabb eredmények az antraciklin-GnRH-III származék konjugátumok tesztelése során, in vitro és in vivo modellek alkalmazásával, Magyar Onkológia 57:(1. Suppl.) p. 41., 2013
Kertesz I, Rozsa D, Olah G, Trencsenyi G, Marian T, Treszl A, Mezo G, Halmos G: Design, synthesis and in vitro evaluation of F-18-labeled luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analog for cancer visualization, Int J Mol Med 32: p. S43., 2013
Kőhidai L, Lajkó E, Szabó I, Polgár L, Manea M, Mező G: GnRH-based drug targeting: Cell adhesion and migration modulator effect of GnRH derivatives in tumor cells, Gonadotropin-releasing hormon (GnRH). Production, structure and function.. New York: Nova Science Publishers Inc., 2013. pp. 251-272., 2013
Orosz A, Mezo G, Herenyi L, Majer Z, Csik G: DNA Binding of Porphyrin Conjugates: Characteristics and Consequences, Biophys J 106:(21) p. 498A., 2014
Kapuvári B, Hegedüs R, Schulcz Á, Manea M, Tóvári J, Vincze B, Mező G.: Improved in vivo antitumor effect of daunorubicin – GnRH-III conjugate modified by apoptosis inducing butyric acid on colorectal carcinoma bearing mice, Anticancer Research (beküldve), 2014
Enyed KN, Kőhidai L, Lajkó E, Mező G: Development of NGR-peptide - drug conjugates for targeted tumor therapy, J Pept Sci S287-S288, 2014
Pethő L, Szabó I, Schlosser G, Czakó É, Kram N, Bősze S, Mező G: Synthesis and in vitro bioactivity of tuftsin based peptide - drug conjugates, J Pept Sci S284-S285, 2014
Mező G, Hegedüs R, Gál-Babos F, Orbán E, Szabó I, Lajkó E, Kőhidai L, Kapuvári B, Vincze B, Tóvári J, Manea M: Hormon peptide based drug targeting, J Pept Sci S283, 2014
Máté G, Kertész I, Enyedi KN, Mező G, Angyal J, Vasas N, Kis A, Szabó É, Emri M, Bíró T, Galuska L, Trencsényi G.: In vivo imaging of aminopeptidase N (CD13) receptors in experimental renal tumors using the novel radiotracer 68Ga-NOTA-c(NGR), EUR J PHARM SCI 69: 61-71, 2015
Enyedi KN, Czajlik A, Knapp K, Farkas V, Láng A, Majer Z, Lajkó E, Kőhidai L, Perczel A, Mező G.: Development of cyclic NGR-peptides with thioether linkage: structure and dynamics determining deamidation and bioactivity, J MED CHEM 58(4): 1806-1817, 2015
Hegedüs R, Pauschert A, Orbán E, Szabó I, Andreu D, Mező G, Manea M: Modification of GnRH-III – daunorubicin conjugates with oligoethylene glycol derivatives to improve their solubility and bioavailability for targeted cancer chemotherapy, BIOPOLYMERS PEPTIDE SCIENCE 104(3): 167-177, 2015
Kapuvári B, Hegedüs R, Schulcz Á, Manea M, Tóvári J, Vincze B, Mező G.: Improved in vivo antitumor effect of daunorubicin – GnRH-III conjugate modified by apoptosis inducing butyric acid on colorectal carcinoma bearing mice, Anticancer Research (beküldve), 2015
Enyedi KN, Mező G.:: Egy anyag két célpont: Lehetőségek a célzott daganatterápiában., TERMÉSZET VILÁGA 146(7): 307-310, 2015
Sóti PL, Nagy ZK, Serneels G, Vajna B, Farkas A, Van der Gucht F, Fekete P, Vigh T, Wagner I, Balogh A, Pataki H, Mező G, Marosi G.: Preparation and comparison of spray dried and electrospun bioresorbable drug delivery systems., EUROPEAN POLYMER JOURNAL 68: 671-679, 2015
Szabó I, Bősze S, Orbán E, Sipos É, Halmos G, Kovács M, Mező G.: Comparative in vitro biological evaluation of daunorubicin containing GnRH-I and GnRH-II conjugates developed for tumor targeting., J PEPT SCI 21(5): 426-435, 2015
Kapuvári Bence, Schulcz Ákos, Hegedüs Rózsa, Szabó Ildikó, Manea Marilena, Vincze Borbála, Tóvári József, Gacs Alexandra, Tejeda Miguel, Gaál Dezső, Mező Gábor: Módosított GnRH-III-antraciklin biokonjugátumok daganat növekedést gátló hatásának tanulmányozása in vivo szubkután vs. ortotopikus rendszerekben, MAGYAR ONKOLÓGIA (beküldve), 2015
Hegedüs Rózsa: Tumorellenes hatóanyagtartalmú peptidhormon származékok szintézise és vizsgálata, ELTE, 2014
Máté G, Kertész I, Enyedi KN, Mező G, Angyal J, Vasas N, Kis A, Szabó É, Emri M, Bíró T, Galuska L, Trencsényi G.: In vivo imaging of aminopeptidase N (CD13) receptors in experimental renal tumors using the novel radiotracer 68Ga-NOTA-c(NGR), EUR J PHARM SCI 69: 61-71, 2015
Enyedi KN, Czajlik A, Knapp K, Farkas V, Láng A, Majer Z, Lajkó E, Kőhidai L, Perczel A, Mező G.: Development of cyclic NGR-peptides with thioether linkage: structure and dynamics determining deamidation and bioactivity, J MED CHEM 58(4): 1806-1817, 2015
Sóti PL, Nagy ZK, Serneels G, Vajna B, Farkas A, Van der Gucht F, Fekete P, Vigh T, Wagner I, Balogh A, Pataki H, Mező G, Marosi G.: Preparation and comparison of spray dried and electrospun bioresorbable drug delivery systems., EUROPEAN POLYMER JOURNAL 68: 671-679, 2015
Szabó I, Bősze S, Orbán E, Sipos É, Halmos G, Kovács M, Mező G.: Comparative in vitro biological evaluation of daunorubicin containing GnRH-I and GnRH-II conjugates developed for tumor targeting., J PEPT SCI 21(5): 426-435, 2015
Schuster S, Biri B, Mező G: Influence of sequence modification in GnRH-III on the efficiency of tumour targeting, J PEPT SCI 22:(52S) 195., 2016
Tripodi AAP, Randelovic I, Tóvári J, Mező G: Development of novel cyclic RGD and NGR peptide drug-conjugates for targeted tumor targeting, J PEPT SCI 22:(52S) 197., 2016
Murányi, Varga A, Gurbi B, Gyulavári P, Mező M, Vántus T: Imaging and quantifying tumor targeting potency of fluorescently labeled GnRH analogues on various cell lines, JoVE (Journal of Visualized Experiments) (közlésre elfogadva), 2016
Kapuvári B, Hegedüs R, Schulcz Á, Manea M, Tóvári J, Gacs A, Vincze B, Mező G.: Improved in vivo antitumor effect of daunorubicin – GnRH-III conjugate modified by apoptosis inducing butyric acid on colorectal carcinoma bearing mice, Investigational New Drugs 34: 416-423, 2016
Enyedi KN, Tóth S, Szakács G, Mező G: Structure-antitumor activity relationship of NGR-peptide-drug conjugate, J PEPT SCI 22:(52S) 164., 2016
Kiss K, Szabó R, Mező G: Modification of peptide srquence selected for HT-29 colon cancer cell line by phage display to increase the anti-tumour activity of conjugates developed for targeted tumour therapy, J PEPT SCI 22:(52S) 183., 2016
Mezo Gabor, Hegedues Rozsa, Enyedi Kata Nora, Leurs Ulrike, Manea Marilena: Dual acting drug delivery systems for targeted cancer therapy, AMINO ACIDS 48: 632., 2016
Orosz A, Horvath P, Mezo G, Csik G: Structural Features of DNA Interaction with Amino Acid Conjugated Daunorubicin Derivatives, BIOPHYS J 110:(31) 404A., 2016
Pethő L, Kasza G, Láng O, Lajkó E, Iván B, Kőhidai L, Mező G: Synthesis and in vitro cytotoxic activity of EGF receptor targeting drug-peptide-polymer conjugates, J PEPT SCI 22:(52S) 190., 2016





 

Events of the project

 
2015-11-30 15:53:45
Résztvevők változása
2013-12-04 15:20:26
Résztvevők változása
2013-11-05 13:35:02
Résztvevők változása




Back »