Cell death, clearance of dead cells and their link to the regulation of inflammation  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
104228
Type K
Principal investigator Szondy, Zsuzsa
Title in Hungarian A sejthalál, az elhalt sejtek eltakarítása és kapcsolatuk a gyulladás szabályozásával
Title in English Cell death, clearance of dead cells and their link to the regulation of inflammation
Keywords in Hungarian apoptózis, fagocitózis, transzglutamináz, gyulladás, magi receptorok
Keywords in English apoptosis, phagocytosis, transglutaminase, inflammation, nuclear receptors
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)70 %
Ortelius classification: Immunology
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Molecular biology
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Department of Biochemistry and Molecular Biology (University of Debrecen)
Participants Garabuczi, Éva
Keresztesi, Edina
Kiss, Beáta
Köröskényi, Krisztina
Pallai, Anna
Sándor, Katalin Zsuzsanna
Sarang, Zsolt
Starting date 2013-01-01
Closing date 2016-12-31
Funding (in million HUF) 37.060
FTE (full time equivalent) 19.52
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A gyulladás a szöveti károsodásra és fertőzésekre adott biológiai válasz. A program részeként neutrofilek és makrofágok vándorolnak ki a fertőzött vagy sérült területre, az elhalt sejtek és a patogének bekebeleződnek, a neutrofilek apoptózis programmal elhalnak, az elhalt neutrofileket a makrofágok eltakarítják, végül a gyulladásos makrofágok alternatív makrofágokká programozódva irányítják a szöveti regenerációs folyamatokat. Mindennap sejtek milliói halnak meg apoptózis révén a normális sejtkicserélődési folyamat részeként is. Míg a fagocitózisa általában gyulladási válaszokat indít makrofágokban. az apoptótikus sejtek bekebelezése gyulladás ellenes fenotípust eredményez. Ennek eredményeként az apoptótikus sejtek mindennapi eltakarítása csendes, emellett az apoptótikus neutrofilek fagocitózisa kulcsszerepet tölt be a gyulladás befejeződésének elindításában. Kísérleteinkben a tímikus apopto-fagocitózis programot tanulmányozzuk mint modellt az apoptótikus sejtek és a makrofágok között zajló interakciók jellemzésére, hogy megtaláljuk azokat a molekulákat, amelyek szabályozzák az apoptótikus sejtek fagocitózisát, és a makrofágok apoptótikus sejtekre adott válaszait, mint a megnövekedett fagocitózis képesség, gyulladás gátlás és az apoptózis szabályozása.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Kísérleteinkben megróbáljuk bizonyítani, hogy
1. Egyes fagocitózis receptorok mind az apoptótikus sejtek bekebelezésében, mind az azonnali gyulladásellenes hatásban részt vesznek.
2. Hogy a felvételt követően a fagocitált apoptótikus sejtek lipid tartalma a lipid érzékelő magi receptorokon (LXR/RXR, PPARgamma/RXR and PPAR delta/RXR) keresztül hatva egy eddig ismeretlen retinoid szintézisét indítja el.
3. Ez az új retinoid az RXR receptorokra feed back módon hatva érzékenyíti a lipid érzékelő receptorokat, mert ezek a receptorok a heterodimer mindkét oldaláról aktiválhatók. Ennek eredményeképpen egyes fagocita receptorok és anti-inflammatorikus molekulák kifejeződése fokozódik, és a makrofágok alternatívan aktivált fenotípusa alakul ki.
4. A fagocitáló makrofágok által kibocsájtott TGF béta, adenozin, PGE2 és az ismeretlen retinoid visszahat az elhaló sejtekre szabályozva elhalásukat és a transzglutamináz 2 (TG2) kifejeződését.
5. Az apoptózis kiváltásában résztvevő transzkripciós faktorok a mitokondriumba is bekerülnek, és nemcsak a sejthalált szabályozó Bcl-2 családtagokkal lépnek kapcsolatba, hanem mitokondriális gének kifejeződését is szabályozzák.
6. A TG2 is hat a mitokondriumra a kalcium felvételét fokozva.
7. A glükokortikoid hormon, a legismertebb gyulladásgátló szer, egyrészt fokozza a timocita apooptózist a mitokondriumra hatva is, másrészt a makrofágokra is hat a lipid érzékelő magreceptorok révén.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Eddigi eredményeinkre alapozva őszintén reméljük, hogy vizsgálataink új felfedezésekhez vezetnek a sejtbiológia e forró területén mélyebb megértést adva azokról a folyamatokról, amelyek az apoptózis kiváltásában vesznek részt, és új molekuláris támadáspontokat azonosítanak az apoptótikus sejtek fagocitózisának befolyásolására. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy az autoimmun SLE betegség kialakulásában szerepe van a nem megfelelő apoptótikus sejt eltakarításnak, és hogy az elhalt neutrofilek elhúzódó eltakarítása hátráltathatja a gyógyulást súlyos akut gyulladás, mint pl. a tüdőgyulladás esetén. Ugyanakkor az elhaló daganatsejteket fagocitáló alternatív makrofágok a daganatok túlélését segítik elő. Ezért olyan vegyületek, amelyek befolyásolják az elhalt sejtek eltakarítását, a későbbiekben gyógyszerek lehetnek különféle betegségek terápiájában..

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

Naponta milliónyi sejt hal el és termelődik újra szervezetünkben. Az elhaló sejteket makrofágok takarítják el úgy, hogy a folyamatot nem kíséri gyulladás. A neutrofil fehérvérsejtekkel együtt a makrofágok szerepet kapnak a fertőzések és szöveti károsodások kezelésében is, de ezeket a folyamatokat mindig gyulladás kíséri. A gyulladás későbbi szakaszában azonban a neutrofilek is elhalnak, és azokat is a makrofágok takarítják el. Az elhalt neutrofilek felvétele a makrofágokat gyulladás ellen hatóvá programozza és elkezdik a gyulladás felszámolását. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy az autoimmun SLE betegség kialakulásában szerepe van a nem megfelelő apoptótikus sejt eltakarításnak, és hogy az elhalt neutrofilek elhúzódó eltakarítása hátráltathatja a gyógyulást súlyos akut gyulladások, mint pl. a tüdőgyulladás esetén. Ugyanakkor az elhaló daganatsejteket fagocitáló alternatív makrofágok a daganatok túlélését segítik elő. Vizsgálatainkban olyan molekulákat szeretnénk azonosítani, amelyek szabályozzák az apoptótikus sejtek felvételét, és az általuk indukált gyulladás ellenes folyamatokat, mert ezekre hatva új gyógyszerek fejleszthetők mind a gyulladásos, mind egyes daganatos betegségek kezelésében.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Inflammation is a fundamental biological program, which responds to tissue injury and infection. The program involves migration of neutrophils and macrophages to the injured or infected tissue site, phagocytosis of dead cells and pathogens, apoptosis of neutrophils, clearance of apoptotic neutrophils by macrophages and reprogramming of inflammatory macrophages to alternatively activated macrophages that guide the healing process. Every day millions of cells also die by apoptosis as part of the normal cell turnover. While phagocytosis of a variety of targets normally triggers a battery of proinflammatory responses in macrophages, ingestion of apoptotic cells by macrophages induces an anti-inflammatory phenotype. As a result the every day removal of apoptotic cells is silent, in addition, clearance of apoptotic neutrophils plays a key role also in the initiation of the resolution phase of inflammation. In our studies we use the thymic apopto-phagocytosis as a model and try to describe the interactions between apoptotic cells and macrophages to identify molecules that regulate phagocytosis of apoptotic cells and the response of macrophages to apoptotic cells involving enhanced phagocytosis, inhibition of inflammation and regulation of apoptosis.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Based on our preliminary results in our experiments we will try and prove that
1. Certain phagocytic receptors play a role in both the uptake and the immediate anti-inflammatory response of macrophages to apoptotic cells.
2. Following engulfment the lipid content of the apoptotic cells trigger the lipid sensing nuclear receptors (LXR/RXR, PPARgamma/RXR and PPAR delta/RXR) in macrophages, which in turn induce the synthesis of a novel retinoid.
3. This novel retinoid acting on RXR receptors accelerates lipid sensing nuclear receptor signaling in a feed back way, as these receptors can be activated from both sides of the heterodimer. As a result the expression of the phagocytic receptors as well as certain anti-inflammatory molecules is increased, and alternative activation might be induced.
4. TGF beta, adenosine, PGE2 and the novel retinoid released by engulfing macrophages will act on the immature thymocytes regulating their apoptosis and possibly also their transglutaminase 2 (TG2) expression.
5. The apoptosis inducing signaling pathways involve mitochondrial translocation of various transcription factors, which besides interacting with members of the Bcl-2 family known to regulate apoptosis, might also contribute to the apoptosis by upregulating mitochondrial gene expression.
6. TG2 also acts on mitochondria by promoting its calcium uptake.
7. Glucocorticoid, a known powerful anti-inflammatory compound, induces apoptosis of thymocytes involving regulation of mitochondrial transcription and act on macrophages partly or fully via stimulating the lipid sensing nuclear receptor pathways.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Based on our already existing preliminary results we strongly believe that these studies will lead to new discoveries in this hot field of cell biology by giving a deeper understanding on the molecular mechanisms which initiate apoptosis, as well as by identifying new molecular targets for influencing phagocytosis of apoptotic cells. Increasing evidence suggest that impaired engulfment characterizes the autoimmune SLE disease, and impaired phagocytosis of neutrophils might delay healings from severe acute inflammations such as pneumonia. On the other hand, alternative macrophages engulfing apoptotic tumor cells facilitate the survival of the tumors. Thus drugs that influence phagocytosis of apoptotic cells might be potentially used in the therapy of various inflammatory or malignant diseases.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Every day millions of cells die and are replaced by new cells in our body. Dying cells are cleared by macrophages without inducing inflammation. Together with the neutrophils, the same macrophages are also involved in the infection and tissue injury, but these processes always initiate inflammation. However, at later stage of the inflammation neutrophils also die and will be cleared by macrophages. The uptake of the dying neutrophil will instruct macrophages to become anti-inflammatory and guide the resolution of inflammation. Increasing evidence suggest that impaired engulfment characterizes the autoimmune SLE disease, and impaired phagocytosis of neutrophils might delay healings from severe acute inflammations such as pneumonia. On the other hand, alternative macrophages engulfing apoptotic tumor cells facilitate the survival of the tumors. In our studies we try to identify molecules which regulate the uptake of dying cells as well as the anti-inflammatory processess induced by them, because they might serve as molecular targets for new drugs that could be used in the therapy of various inflammatory diseases as well as malignancies.





 

Final report

 
Results in Hungarian
Az emberi szervezetben naponta 1 billió sejt hal el részben a szöveti egyensúly fenntartásának részeként, részben a gyulladási, sérülési folyamatok során. Az elhaló sejt és az őt eltakarító falósejt között folyamatos információ áramlás zajlik, ami biztosítja, hogy az elhaló sejt minél kisebb gyulladást váltson ki, gyorsan eltakarítódjon, majd a falósejt úgy differenciálódjon tovább, hogy a gyulladás megszűnését és a szöveti regenerációt irányítsa. Kutatásaink során olyan új receptorokat azonosítottunk, amelyek befolyásolják a falósejtek elhalt sejtek felé történő mozgását, olyan falósejtek által képzett molekulákat azonosítottunk, amelyek elősegítik az elhaló sejtekben egy a gyulladást gátló fehérje megjelenését, és kimutattuk, hogy ezek a molekulák a falósejtek gyulladást gátló hatását is közvetítik. Az elhaló sejtek eltakarításának zavara krónikus gyulladásos betegségekhez vezet. Azonosítottunk olyan molekulákat, amelyek fokozzák a falósejtek eltakarító képességét, így olyan krónikus gyulladásos kórképekben, ahol ez a folyamat zavarttá válik, terápiás vegyületek lehetnek. Kísérleteinkben azonosítottunk egy új útvonalat,melynek szelektív aktivációja a már klinikai gyakorlatban használt TNF ellenes molekulák hatására megmagyarázhatja e szerek betegség specifikus terápiás hatékonyságát.
Results in English
Every day 1 billion cells die in the human body as part of the tissue homeostasis , inflammation and tissue injury. There is a continuous communication between the dying cells and the engulfing cells which ensures the attenuation of inflammation, fast clearance of dying cells and then differentiation of the engulfing cells into cells which drive the resolution of inflammation and tissue regeneration. During our research we identified receptors that regulate the migration of engulfing cells toward the dying cells, molecules produced by engulfing cells that regulate the expression of an anti-inflammatory protein in dying cells, and in addition mediate the anti-inflammatory effects of engulfing cells. Impaired clearance of dying cells leads to development of chronic inflammatory diseases. We identified molecules which can activate the clearance process thus they can act as potential therapeutic agents in the treatment of such chronic inflammatory diseases, in which the clearance of dying cells is impaired. During our studies we identified a new pathway the selective activation of which by known TNF targeting molecules might explain the disease specific therapeutic efficiency of these compounds.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=104228
Decision
Yes





 

List of publications

 
Garabuczi E, Kiss B, Felszeghy S, Tsay GJ, Fésüs L & Szondy Z: Retinoids produced by macrophages engulfing apoptotic cells contribute to the appearance of transglutaminase 2 in apoptotic thymocytes., Amino Acids 44, 235-244., 2013
Sarang Z, Garabuczi E, Joós G, Kiss B, Tóth K, Rühl R, Szondy¬ Z: Macrophages engulfing apoptotic thymocytes produce retinoids to regulate selection, removal and replacement of double positive thymocytes., Immunobiology, 13, 122-128., 2013
Hsieh YF, Liu GY, Lee YJ,Yang JJ,Sándor K, Sarang Z,Bononi A,Pinton P, Tretter L, Szondy Z,* Tsay GJ*: Transglutaminase 2 contributes to apoptosis induction in Jurkat T cells by modulating Ca2+ homeostasis via cross-linking RAP1GDS1., PLoS One 8(12):e81516, 2013
Kiss B, Tóth K, Sarang Z, Garabuczi E, Szondy Z: Retinoids Induce Nur77-dependent Apoptosis in Mouse Thymocytes., J. Immunol (submitted), 2014
Kiss B, Tóth K, Sarang Z, Garabuczi E, Szondy Z: Retinoids Induce Nur77-dependent Apoptosis in Mouse Thymocytes., BBA Mol. Cell Res., 2015
Sarang Z, Joós G, Garabuczi E, Rühl R, Gregory CD, Szondy Z: Macrophages Engulfing Apoptotic Cells Produce Non-classical Retinoids to Enhance Their Phagocytic Capacity., J. Immunol. 192, 5730-5738, 2014
Yen JH, Yang DJ, Chen MC, Yi-Ying W, Hsieh YF, Cheng YM, Huang WN, Szondy Z, Tsay GJ: Daidzein enhances efferocytosis via transglutaminase 2 and augmentation of Rac1 activity., Mol. Immunol. 60, 135-142., 2014
Duró E, Pallai A, Köröskényi K, Sarang Z, Szondy Z.: Adenosine A3 receptors negatively regulate the engulfment-dependent apoptotic cell suppression of inflammation., Immunol. Lett. 162(2 Pt B), 292-301, 2014
Szondy Z, Garabuczi E, Joós G, Tsay GJ, Sarang Z: Impaired clearance of apoptotic cells in chronic inflammatory diseases: therapeutic implications., Frontiers in Immunology 5, 354, 2014
Garabuczi E, Sarang Z, Szondy Z: Glucocorticoids enhance prolonged clearance of apoptotic cells by upregulating liver X receptor, peroxisome proliferator-activated receptor-δ and UCP2, BBA Mol. Cell Res., 2015
Kiss B, Tóth K, Sarang Z, Garabuczi E, Szondy Z: Retinoids Induce Nur77-dependent Apoptosis in Mouse Thymocytes., BBA Mol. Cell Res. 1853, 660-670, 2015
Garabuczi E, Sarang Z, Szondy Z: Glucocorticoids enhance prolonged clearance of apoptotic cells by upregulating liver X receptor, peroxisome proliferator-activated receptor-δ and UCP2, BBA Mol. Cell Res. 1853(3):573-82., 2015
Yen JH, Lin LC, Chen MC, Sarang Z, Leong PI, Chang IC, Hsu JD, Chen JH, Hsieh YF, Pallai A, Köröskényi K, Szondy Z, Tsay GJ.: The metastatic tumor antigen 1-transglutaminase -2 pathway is involved in self-limitation of monosodium urate crystal-induced inflammation by upregulating TGF-beta1, Arthritis Res. Ther. 17:65, 2015
Pallai A, Kiss B, Vereb G, Armaka M, Kollias G, Szekanecz Z, Szondy Z: Transmembrane TNF-a reverse signaling inhibits lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokine formation in macrophages by inducing TGF-a:therapeutic implications ., J. Immunol. (in press), 2016
Szondy Z, Garabuczi E, Joós G, Tsay GJ, Sarang Z: Impaired clearance of apoptotic cells in chronic inflammatory diseases: therapeutic implications., Frontiers in Immunology 5, 354, 2014
Pallai A, Kiss B, Vereb G, Armaka M, Kollias G, Szekanecz Z, Szondy Z: Transmembrane TNF-a reverse signaling inhibits lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokine formation in macrophages by inducing TGF-a:therapeutic implications ., J. Immunol. 196(3):1146-57, 2016
Köröskényi K, Kiss B, Szondy Z: Adenosine A2A receptor signaling attenuates LPS-induced pro-inflammatory cytokine formation of mouse macrophages by inducing the expression of DUSP1., BBA Mol. Cell Res 1863(7 Pt A):1461-71., 2016
Sándor K, Daniel B, Kiss B, Kovács F, Szondy Z: Transcriptional control of transglutaminase 2 expression in mouse apoptotic thymocytes, BBA Gene Reg. Mech. 1859:964-74, 2016
Szondy Z, Pallai A: Transmembrane TNF-alpha reverse signaling leading to TGF-beta production is selectively activated by TNF targeting molecules: Therapeutic implications., Pharmacol Res. 115, 124-132., 2016
Sándor K, Pallai A, Duró E, Legendre P, Couillin I, Sághy T, Szondy Z: Adenosine produced from adenine nucleotides through an interaction between apoptotic cells and engulfing macrophages contributes to the appearance of transglutaminase 2 in dying thymocytes., Amino Acids. 115, 124-132, 2017
Garabuczi Éva: Involvement of macrophage-derived retinoids in the regulation of transglutaminase 2 expression and the phagocytosis enhancing effect of dexamethasone, University of Debrecen, 2015
Dánielné Sándor Katalin: Regulation of transglutaminase 2 expression in mouse apoptotic thymocytes, University of Debrecen, 2016
Pallai Anna: Investigation of potential mechanisms involved in the anti-inflammatory effects of apoptotic cells, University of Debrecen, 2017
Kiss Bea: The role of molecules produced in an efferocytosis-dependent manner by macrophages in the regulation of the apopto-phagocytosis program., University of Debrecen, 2017




Back »