Consortional assoc.: Possibilities of personalized antipsychotic treatment  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
104738
Type K
Principal investigator Bitter, István
Title in Hungarian Konzorcium, társ p.: Antipszichotikum kezelésben részesülő betegek személyre szabott terápiájának lehetőségei
Title in English Consortional assoc.: Possibilities of personalized antipsychotic treatment
Keywords in Hungarian bipoláris betegség, szkizofrénia, demencia, CYP-státusz, gyógyszerszint monitorozás, személyre szabott terápia
Keywords in English bipolar disorder, schizophrenia, dementia, CYP-status, therapeutic drug monitoring, personalized medication
Discipline
Neurology, cerebrovascular disorders, psychiatry and mental health (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Neurology, Psychiatry
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Dept. of Psychiatry and Psychotherapy (Semmelweis University)
Participants Csukly, Gábor
Filipovits, Dóra
Starting date 2012-11-01
Closing date 2016-10-31
Funding (in million HUF) 10.284
FTE (full time equivalent) 2.23
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A gyógyszeres terápia során jelentkező mellékhatások egy része vagy a főhatás elmaradása a gyógyszer-metabolizmus eltéréseiből, illetve megváltozásából fakad, amelyet elsősorban a citokróm P450 (CYP) enzimek mennyisége és aktivitása határoz meg. A pályázat elsődleges célja, hogy szisztematikusan feltérképezze a gyógyszer metabolizmusban résztvevő CYP enzimek szerepét a szkizofrénia és bipoláris zavarok kezelésében leggyakrabban alkalmazott antipszichotikumok, hangulat stabilizálók és benzodiazepinek metabolizmusában. További célunk anak a felmérése, hogy a CYP polimorfizmusok (genetikai és nem-genetikai természetű variációk) milyen mértékben járulnak hozzá a pszichofarmakonok hatékonyságának és toxicitásának egyéni eltéréseihez. A projekt fő célkitűzései:
1. az antipszichotikumok, hangulat stabilizálók és benzodiazepinek metabolizmusában meghatározó szerepet játszó CYP enzimek azonosítása,
2. szkizofréniában és bipoláris zavarban szenvedő betegek gyógyszer-lebontó képességének minősítése különös tekintettel a ’gyenge vagy extenzív metabolizáló’ fenotípusra,
3. a ’gyenge illetve extenzív metabolizmus’ jelentőségének megerősítése az emelkedett gyógyszer vagy emelkedett metabolit szintek alapján,
4. stratégiai javaslat a dózis-módosítással vagy alternatív hatóanyag alkalmazásával kialakítható személyre szabott pszichofarmakoterápia kialakítására.
A betegek gyógyszer-lebontó képessége és a pszichofarmakonok vérszintje közötti összefüggések felismerése lehetővé teszi a pszichofarmakoterápia ésszerűsítését, amellyel javulhat a gyógyszeres terápia hatékonysága, csökkenthető a gyógyszer-fogyasztás és az esetleges gyógyszer toxicitás is.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

A pszichofarmakoterápia során jelentkező problémák, mint a hatás elmaradása vagy a mellékhatások jelentkezése megnöveli az optimális terápia beállításához szükséges időt. A legtöbb pszichiátriában alkalmazott szer hatásának kialakulása hetekbe telik, így egy hatástalan szer alkalmazása szignifikánsan megnyújtja a szkizofrén és bipoláris zavarban szenvedő betegek tünetmentessé válásának idejét. Másrészt az emelkedett gyógyszer szintek fokozzák a szedáció vagy az extrapiramidális tünetek, mint mellékhatások kockázatát. Mivel a legtöbb pszichiátriai gyógyszer metabolizmusát CYP enzimek végzik, a CYP genetikai polimorfizmus befolyásolhatja ezen szerek vérszintjét. A CYP genotípusok és a mellékhatások (illetve a klinikai válasz elmaradása) közötti korreláció azonban a legjobb esetben is csak mérsékelt. Ennek egy lehetséges magyarázata, hogy a CYP enzimek fenotípusa (gén expressziója) nagy mértékben meghatározza a páciensek aktuális gyógyszer metabolizáló képességet. A CYP expresszió (CYP-fenotipizálás) és a hibás CYP gének (CYP-genotipizálás) együttes meghatározása pontosabb képet ad a betegek gyógyszer-lebontó képességéről. Első feladatunk, hogy azonosítsuk a szkizofrénia és bipoláris zavar kezelésében leggyakrabban alkalmazott antipszichotikumok, hangulat stabilizálók és benzodiazepinek metabolizmusában szerepet játszó CYP enzimeket. A projektben különös hangsúlyt fektetünk arra, hogy feltárjuk a betegek CYP-státusa és a pszichoaktív szerek metabolikus sorsa közti összefüggéseket. A CYP-státus prospektív vizsgálatával lehetőség nyílik arra, hogy az esetleges ’gyenge/extenzív metabolizáló’ fenotípust előre jelezzük, és így személyre szabjuk a beteg pszichofarmakoterápiáját.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A pszicofarmakoterápia során mutatkozó nagy egyéni eltérések miatt a személyre szabott terápia alkalmazása segíthet abban, hogy a potenciális mellékhatások, illetve a gyógyszer hatás elmaradása elkerülhető legyen. A szkizofréniában és bipoláris zavarban szenvedő betegek gyógyszer-lebontó képességének prospektív vizsgálata lehetővé teszi, hogy az esetleges ’gyenge vagy extenzív metabolizáló’ fenotípust jelezzük, majd gyógyszer vérszint mérésekkel előrejelzésünket alátámasszuk. Hangsúlyt fektetünk a pszichiátriai gyógyszerek metabolizmusában szerepet játszó CYP enzimek azonosítására és a betegek CYP-státusának meghatározására, így a projektben kiemelt lehetőségünk van a CYP státusz és a pszichofarmakonok (vagy metabolitok) vérszintje illetve a mellékhatások megjelenése közötti összefüggések tisztázására. A betegek gyógyszer-lebontó képességének megállapítása elősegítheti a terápiamódosításokat, főként az antipszichotikum, hangulat stabilizáló és benzodiazepin terápia optimális beállítását. A pszichoaktív szerek és metabolitjaik (kiemelten az aktív és toxikus metabolitok) vérszintjének pontos meghatározása segítséget nyújthat a megfelelő gyógyszer és dózis választásban. A terápiás stratégia módosítását célzó javaslat kialakítása minden esetben a szakma szabályai szerint, valamint a kezelőorvossal való folyamatos egyeztetés alapján történik. Mindez biztosíthatja az ésszerű, kevesebb mellékhatással és csökkent gyógyszer bevitellel járó terápia kialakítását. A személyre szabott pszichofarmakoterápia és a betegek gyógyszer-lebontó képességéhez igazított terápiás stratégia hatékonyabb, kevesebb mellékhatással járó gyógyszeres kezeléshez vezet, amely végül is költségtakarékos, rövidebb kórházi kezelést igénylő ellátást, és a betegek életminőségének javulását eredményezheti.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A pszichiátriai gyógyszeres kezelés során jelentkező problémák, mint a terápiás válasz elmaradása, vagy a mellékhatások jelentkezése megnöveli a megfelelő terápia beállításához szükséges időt. A legtöbb pszichiátriai gyógyszer hatásának kialakulása hetekbe telik, így egy hatástalan szer alkalmazása jelentősen megnyújtja a tünetmentessé válás idejét, főként a szkizofrén és bipoláris zavarban szenvedő betegek esetében. A kialakuló terápiás választ nagyban befolyásolja a betegek gyógyszer-lebontó képessége, amely lehet ’gyenge vagy éppen ultra-gyors’ összehasonlítva egy átlagos betegcsoporttal. A genetikai hibákon túl belső (hormonális állapot, kor, betegségek) és környezeti tényezők (táplálkozás, gyógyszeres kezelés) módosíthatják a gyógyszer-lebontó képességet. A beteg gyógyszer-metabolizáló képességének minősítése segítheti a megfelelő terápia kialakítását. A projektben különös hangsúlyt fektetünk arra, hogy azonosítsuk a szkizofrénia és bipoláris zavar kezelésében leggyakrabban alkalmazott pszichoaktív gyógyszerek (antipszichotikumok, hangulat stabilizálók és benzodiazepinek) lebontásában meghatározó szerepet játszó enzimeket. További célunk, hogy feltárjuk a betegek gyógyszer-lebontó képessége és a pszichoaktív szerek metabolikus sorsa, valamint a mellékhatások megjelenése (vagy a terápiás-válasz elmaradása) közti összefüggéseket. A személyre szabott gyógyszeres kezelés és a betegek gyógyszer-lebontó képességéhez igazított terápiás stratégia hatékonyabb, kevesebb mellékhatással járó gyógyszeres kezeléshez vezet, amely végül is költségtakarékos, rövidebb kórházi kezelést igénylő ellátást és a betegek életminőségének javulását eredményezheti.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Many undesired side-effects or therapeutic failures of drugs are the results of differences or changes in drug-metabolism, primarily depending on the levels and activities of cytochrome P450 (CYP) enzymes. The main goal of the project is the systematic evaluation of the role of drug-metabolizing CYP enzymes in the metabolism of antipsychotics, mood stabilizers and benzodiazepins, the most frequently used drugs in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Our further aim is to estimate the contribution of CYP polymorphisms (genetic and non-genetic variations of CYP enzymes) to inter-individual differences in the efficacy or toxicity of these psychopharmacons. The specific aims of the project are:
1. identification of the key CYP enzymes involved in the metabolism of antipsychotics, mood stabilizers and benzodiazepins,
2. qualification of drug-metabolizing capacity of patients suffering from schizophrenia and bipolar disorder with special consideration of ’poor or extensive metabolizer’ phenotypes,
3. confirming the relevance of ’poor or extensive metabolism’ by elevated drug levels or by elevated metabolite levels,
4. providing a proposal for therapeutic strategy for personalized psychopharmacotherapy by dose adjustment or selection of an alternative drug.
Our knowledge of the association between drug-metabolizing status of patients and blood concentrations of psychopharmacons will allow the rationalization of psychopharmacotherapy, increasing the therapeutic efficacy, and reducing the unnecessary drug consumption and potential drug toxicity.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Many problems in psychopharmacotherapy, such as the lack of therapeutic effect of psychiatric drugs or adverse drug reactions can lengthen the optimization of the therapy. Most drugs in psychiatry take effect in weeks, and the therapeutic failure of a drug can significantly extend the recovery period for the patients suffering from schizophrenia or bipolar disorders. On the other hand, excessive drug levels in blood have the potential risk for adverse drug reactions like sedation and extrapyramidal symptoms. As a consequence of CYP-dependent metabolism of the majority of the psychiatric drugs, the genetic polymorphisms of CYPs can affect the blood concentrations of these drugs. The problem is that the correlations between CYP genotypes and side effects (or non-response) are at best modest. A possible explanation is that the phenotype (gene expression) of the CYP enzymes highly affects the current drug-metabolizing capacity of the patients. Integrative analysis of CYP expression (CYP-phenotyping) and genomic identification of defective CYP alleles (CYP-genotyping) can more accurately estimate patients’ current drug-metabolizing capacity. The first task is to identify CYP enzymes primarily involved in the metabolism of antipsychotics, mood stabilizers and benzodiazepins, the most frequently used drugs in the therapy of schizophrenia and bipolar disorder. Our project will focus on deciphering the association between the patients’ CYP-status and metabolic fate of these psychoactive drugs. Prospective investigation of CYP-status may allow prediction of potential ‘poor or extensive metabolizer’ phenotypes and can facilitate the improvement of personalized psychopharmacotherapy.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

By recognizing individual differences in psychopharmacotherapy, personalized medication adjusted to a patient’s drug-metabolizing capacity can help to avoid the potential side-effects of drugs and may decrease the risk of non-response. Prospective investigation of the drug-metabolizing capacity of patients suffering from schizophrenia and bipolar disorders allows the prediction of potential ‘poor or extensive metabolizer’ phenotypes which will be confirmed by the results of drug monitoring. Since the project focuses on the issues of the key CYP enzymes involved in the metabolism of psychiatric drugs and of patients’ CYP-status, it has a unique approach deciphering the association with blood concentrations of psychopharmacons (and their metabolites) as well as with adverse effects (or clinical non-response). The qualification of patients’ drug-metabolizing capacity will provide the tool for the modification of patients’ psychopharmacotherapy. Particular attention will be paid to the optimization of patients’ antipsychotic, mood stabilizing and benzodiazepin therapy. An accurate determination of blood concentrations of the psychoactive agents and their metabolites with special attention to active and toxic metabolites will promote the optimization of drug choice and dosage. The proposal for the modification of therapeutic strategy will be made according to the medical rules and upon the continuous discussion with the psychiatrists responsible for the medication of the patients. It will ensure the rationalization of drug therapy and reduction of drug toxicity and unnecessary drug intake. The improvement of the personalized psychopharmacotherapy and the well-designed therapeutic strategy adjusted to the patients’ drug-metabolizing capacity will contribute to a more effective therapy, the reduction of serious adverse effects and drug failure. Tailored medication will eventually contribute to a decrease in medical costs, to the reduction of patients’ hospitalization, and to the amelioration of patients’ life quality.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Many problems in psychiatric drug therapy, such as the lack of therapeutic effect or undesired side-effects of psychiatric drugs can lengthen the optimization of the therapy. Most drugs in psychiatry take effect in weeks, thus the therapeutic failure of an agent can extremely extend the period of disability especially for patients suffering from schizophrenia or bipolar disorder. Patients’ response to a drug is highly influenced by their drug-metabolizing capacity which can be poor or even ultra-rapid comparing to an average patient. Genetic defects or internal (hormonal status, age, diseases) and environmental factors (nutrition, medication) can modify the drug-metabolism. The qualification of a patient’s drug-metabolizing status can facilitate the improvement of the appropriate therapy. The project focuses on the identification of the key enzymes responsible for the metabolism of psychoactive drugs (antipsychotics, mood stabilizers and benzodiazepins), the most frequently used drugs in the therapy of schizophrenia and bipolar disorder, and on deciphering the association of the patients’ drug-metabolizing capacity with the fate of the psychoactive drugs as well as with adverse effects (or clinical non-response). The improvement of the personalized medication and the well-designed therapeutic strategy adjusted to the patients’ drug-metabolizing capacity will contribute to a more effective therapy, the reduction of serious adverse effects and drug failure. Tailored medication will eventually contribute to a decrease in medical costs, to the reduction of patients’ hospitalization, and to the amelioration of patients’ life quality.




Back »