Basal ganglia circuits in learning and motivation: the roles of nucleus accumbens and aspartate  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
109077
Type K
Principal investigator Csillag, András
Title in Hungarian Törzsdúci hálózatok a tanulásban és motivációban: a nucleus accumbens és az aszpartát szerepe
Title in English Basal ganglia circuits in learning and motivation: the roles of nucleus accumbens and aspartate
Keywords in Hungarian D-aszparaginsav, memória, plaszticitás, striatum
Keywords in English D-aspartic acid, memory, plasticity, striatum
Discipline
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel Neurosciences
Department or equivalent Department of Anatomy, Histology and Embryology (Semmelweis University)
Participants Ádám, Ágota
Balázsa, Tamás László
Bálint, Eszter
Gerber, Gábor
Hanics, János
Mezey, Szilvia
Montagnese, Catherine
Székely, Andrea Dorottya
Zachar, Gergely
Starting date 2013-09-01
Closing date 2017-08-31
Funding (in million HUF) 39.784
FTE (full time equivalent) 18.00
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A kutatás fő célja a törzsdúcok strukturális és funkcionális szerveződésének jobb megértése, melyek alapvető fontosságúak bizonyos tanulási és motivációs folyamatokban. Fő kérdéscsoportjaink három alapvető témát érintenek: 1) A nucleus accumbens (Ac) bemenő összeköttetései, ezen belül az L- és D-aszpartát (L-Asp. D-Asp) palliális és thalamikus afferensek szinaptikus végződéseiben való előfordulásának vizsgálatát, az Asp-nak a striatum/Ac-ben észlelt extracelluláris szintjeinek mérését, valamint az Asp-nak a striatalis/Ac agyszeletek posztszinaptikus membránra gyakorolt hatásainak kimutatását tervezzük. 2) Az Ac kimenő összeköttetéseit illetően, a lateralis hypothalamusba vetítő, táplálékfelvételt szabályozó efferensek, valamint egyes agytörzsi magokhoz (nucl. parabrachialis és solitarius) futó, az ízérzési visszacsatolással és a táplálkozási motorikával összefüggő pályák kémiai karakterizálását végezzük. Ebbe a témába tartozik az Ac azon neuronpopulációinak morfológiai és funkcionális jellemzése, amelyek specifikus aktivációt vagy gátlást mutatnak a táplálkozással, motivációval ill. tanulással összefüggésben. 3) Az utolsó kérdéscsoport a a D-Asp és a nem szövetspecifikus alkalikus foszfatáz (TNAP) neurogenezisben betöltött szerepét érinti a striatum/Ac szubventrikuláris zónája területén. Vizsgálatainkat komparatív funkcionális neuroanatómiai megközelítésben fiatal házicsirkéken, zebrapintyeken valamint több emlős rágcsálófajon (közte TNAP-KO és vad típusú egereken) végezzük.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Széles körben elfogadott tény, hogy az összes telencephalikus régió közül a törzsdúcok mutatják a legnagyobb fokú homológiát a madarak és az emlősök között. Meglátásunk szerint, minél nagyobb egy adott agyterület fontossága és adaptív jelentősége, annál valószínűbb, hogy nagyobb változások nélkül fennmaradt az evolúció hosszú története során. A törzsdúcok esetében ilyen mechanizmusok a motiváció és az adaptív tanulás striatális kontrollja, különös tekintettel a nucleus accumbens (Ac) szerepére. Munkánk során, anatómiai értelemben, az Ac szerkezetére összpontosítunk, míg funkcionális értelemben kutatásunk homlokterében az L- és a D-aszpartát (Asp) áll. Az Asp nem csupán potenciális neurotranszmitter, hanem valószínűleg a neurogenezis szabályozásában is részt vesz. Mindazonáltal, az aszpartát sajátos szerepéről az emlős hippocampuson kívül kevés adat áll rendelkezésre. Munkahipotéziseink a következők:
1) Az Asp a glutamáttal együttesen szabadul fel afferens striatális pályák specifikus serkentő végződéseiből. Az aktiváció során megváltozó Asp/Glu arány valószínűleg tükrözi a motivációs állapotokat. 2) A hypothalamikus és alsó agytörzsi efferensek neuropeptid expressziója közti különbségek (különös tekintettel a neurotensinre) fontos szerepet játszhatnak a táplálékfelvétel szabályozásában. 3) Az Ac 1. típusú (táplálékfelvételkor inaktív) és 2. típusú (táplálkozáskoz tüzelő) neuronjai vélhetően azonosíthatók a D2 és D1 dopaminreceptort, továbbá specifikus neuropeptideket tartalmazó neuronpopulációkkal. 4) A D-Asp a striatum/Ac szubventrikuláris zónájában szabályozza a neurogenezist, és ez a funkciója alkalikus foszfatáz függő.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Az aszpartát (Asp) előfordulása és molekuláris hatásmechanizmusai a striatum és a nucleus accumbens (Ac) területén emlős fajokban kevéssé ismertek, madárfajokban pedig szinte semmilyen információval nem rendelkezünk róluk. Tervezett vizsgálataink közvetlenül érintik az L- és a D-Asp ingerületátvitelben, neuromodulációban és neurogenezisben játszott szerepét. Mivel az Asp ismert excitotoxikus hatással rendelkezik, a rá vonatkozó új adatok hasznos információt jelenthetnek a humán neuropatológia számára. Az Ac anatómiailag és funkcionálisan különböző neuronpopulációinak meghatározása részint a basalis ganglionok rendszerének pontosabb leírását, részint pedig az Ac tanulásban és motivációban betöltött szerepének jobb megismerését szolgálhatja. Az Ac-hez kapcsolt törzsdúci körök összehasonlító leírása lehetővé teheti a táplálékfelvétel szabályzásának jobb megértését, amely a humán obezitásvizsgálatok szempontjából is releváns információkat nyújthat. A D-Asp neurogenezisre gyakorolt hatása az agyfejlődés szabályozó folyamatainak jobb megértését segítheti elő.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

Kutatásunk fő célja a tanulásban és a motivációban kulcsfontosságú agyterület, a törzsdúci rendszer strukturális és funkcionális szerveződésének pontosabb leírása. Az előagyi területek közül a törzsdúcok felépítése mutatja a legtöbb hasonlóságot madár- és emlősfajokban. Kutatásunk egyik fő célkitűzése a törzsdúcok táplálékfelvétel-szabályozásban, tanulásban és motivációban betöltött szerepének vizsgálata. Konkrét kérdéseink között szerepel az egyik törzsdúc, a nucleus accumbens (Ac), meghatározott bemeneti és kimeneti útvonalaihoz tartozó sejttípusok leírása, az Ac-ben a táplálkozás során specifikusan aktiválódó ill. gátlódó sejtek alaki és működésbeli jellemzése, valamint egy serkentő aminosav-transzmitter, az aszpartát, Ac-be érkező idegvégződésekben való előfordulásának és szerepének vizsgálata. További vizsgálataink az aszpartát jobbra forgató változatának, a D-Asp-nak és a szöveti alkalikus foszfatáz enzimnek a törzsdúcok területén folyó idegsejt-képződés szabályozásában betöltött szerepét érintik. A vizsgálatokat az összehasonlító neuroanatómiai megközelítés jegyében többféle madáron és laboratóriumi emlősön (mint az agyfejlődés és a tanulás ideális modellállatain).
Terveink szerint a kutatás eredményeként kibővülnek a táplálékfelvételben, motivációban és tanulásban szerepet játszó idegrendszeri kapcsolatokra vonatkozó ismereteink (pl. az elhízással kapcsolatosan), valamint új információkat nyerünk az Asp-ról, amely részint neurotranszmitterként, részint az új idegsejtek keletkezését szabályozó molekulaként, illetve az agyi sérülést befolyásoló anyagként is működhet.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

The main objective of the project is to gain better understanding of the structural and functional organization of basal ganglia circuits, instrumental in selected learning and motivational tasks. The specific questions to be investigated fall into three categories. Those associated with the input to nucleus accumbens (Ac) comprise the occurrence of D- and L-aspartate (D-Asp, L-Asp) in pallial and thalamic synaptic afferents terminating in Ac; extracellular detection of the release of Asp in striatum/Ac; and postsynaptic membrane effects of Asp in striatal/Ac slices. Those relevant to the output of Ac involve chemical characterization of lateral hypothalamic efferents from Ac, relevant to food intake regulation, lower brainstem efferents (to parabrachial and solitary nuclei), as potential regulators of gustatory feedback and ingestive behavior, and identification and morphological and functional characterization of Ac neuronal units that are specifically activated or silenced on feeding, motivation or learning. The third (developmental) question is concerned with the roles of D-Asp and tissue non specific alkaline phosphatase (TNAP) in the regulation of neurogenesis in the subventricular zone of striatum/Ac. Based on a comparative functional neuroanatomical approach, the studies will be carried out in young domestic chicks, zebra finches as well as laboratory rodents (e.g. wild type and TNAP-KO mice).

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

It has been well established that, of all telencephalic regions, the basal ganglia show the most widespread homologies between birds and mammals. In our view, the greater the salience and adaptive significance of a neural mechanism, the more likely that it will persist over a long history of evolutionary changes. Such mechanisms are the striatal control of motivation and adaptive learning, in particular the role of nucleus accumbens (Ac) in the regulation of food intake. The focus of anatomical investigation is Ac, whereas the focus of functional studies is on aspartate (Asp) (both L and D enantiomers), not only a potential transmitter substance but also a putative regulator of neurogenesis. Only very few data are available on the specific effects of Asp outside of those observed in mammalian hippocampus.
Our working hypotheses are as follows. 1. Asp is coreleased with glutamate (Glu) from specific excitatory terminals arising from afferents pathways to Ac. The ratio of evoked striatal Asp/Glu release may be relevant to motivational states. 2. The differences in neuropeptide contents between hypothalamic and lower brainstem efferents from the Ac of rats and chicks are potentially relevant to food intake regulation, neurotensin being a key peptide. 3. Type 1 (silent on feeding) and type 2 (active on feeding) neuronal units of Ac can be identified and anatomically matched with D2 and D1 dopamine receptor expressing neurons of specific neuropeptide content. 4. D-Asp is a regulator of neurogenesis in the SVZ of striatum/Ac, and its function is also dependent on alkaline phosphatase.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Occurrence and molecular mechanism of aspartate (Asp) in the striatum and nucleus accumbens (Ac) are poorly understood in mammals and virtually unknown in avian species. The proposed project is directly relevant to the roles of L- and D-Asp in neurotransmission, neuromodulation and neurogenesis. Given the known involvement of Asp in excitotoxic effects, novel data on Asp may usefully contribute to human neuropathology. By defining anatomically and functionally distinct neuronal populations within the Ac, a more precise view of basal ganglia organization, and its involvement in learning and motivation can be achieved. Comparative investigation of the Ac-related basal ganglia circuits may lead to better understanding of the regulatory mechanisms involved in food intake, with potential relevance to human obesity studies. Investigation of he effect of D-Asp on neurogenesis may help better understanding of the regulation of brain development.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

The main objective of the project is to gain better understanding of the structural and functional organization of basal ganglia, part of the brain instrumental in learning and motivation. Of all forebrain regions, the basal ganglia show the most obvious similarity between birds and mammals. One important focus of the study is the role of nucleus accumbens (Ac) in the regulation of food intake. The specific questions to be investigated include characterization of the neuronal cell types in the input and output pathways of Ac, the occurrence and potential role of aspartate (Asp), an excitatory neurotransmitter amino acid, in incoming nerve endings of Ac, as well as identification and morphological and functional characterization of Ac neuronal types that are specifically activated or silenced on feeding. A further question is concerned with the roles of D-Aspartate and a tissue enzyme alkaline phosphatase (TNAP) in the regulation of the generation of new nerve cells in striatum/Ac. Based on a comparative neuroanatomical approach, the studies will be carried out in several avian and rodent species (suitable models for development and learning). The investigation is expected to bring new knowledge in the organization of brain circuits involved in food intake (potentially relevant also to human obesity), and the role of Asp, a molecule promoting crosstalk between nerve cells, neurogenesis (in its modified chemical form), and a potential agent mediating brain damage.





 

Final report

 
Results in Hungarian
Az általunk leírt neurotensin tartalmú agypálya a nucleus accumbens (NAc) core és a nucl. parabrachialis között házityúkban anatómiailag eltér a megfelelő emlős pályától, az emlősök és madarak eltérő táplálkozási stratégiájának és az ezzel kapcsolatos emléknyom-képződésnek megfelelően. Pályakövetéses vizsgálatokkal leírtuk az amygdalofugalis pálya pontos lefutását csirkében. A pálya egyidejűleg vetít a NAc-re és a kiterjesztett amygdalára. Fiatal csirkéken a NAc roncsolása nem érintette a csoportpreferenciát, de fokozta a szociális izolációt követő stressz-vokalizációt. Az eredmények alapján a NAc olyan döntések elemzésénél fontos, amikor a kiváltó pozitív vagy negatív stimulus maga nincs jelen. Agyi szöveti- és mikrodialízis-minták analizisével leírtuk az L- és D-aszpartát (D-Asp) agyterületek szerinti megoszlását és fejlődésbeli változásait csirkeagyon. D-Asp-tal krónikusan kezelt egerek téri tanulása javul a Morris-féle vízi útvesztő tesztben. A tanulás-erősítő hatást – a korábbi feltételezésekkel ellentétben – nem kíséri fokozott neurogenezis. Két énekesmadár-fajon leírtuk vasotocin és VIP peptidek agyi előfordulási helyeit, összefüggésben e fajok eltérő ivadékgondozási szokásaival. Ún. ‘designer droggal’ (MDPV) krónikusan kezelt terhes egéren romlik az anyai gondozási képesség. A hatás oka nem a hipotalamikus szabályozás zavara, mert TIP39 és amylin (a laktációban és az anyai viselkedésben szerepet játszó peptidek) kifejeződése nem változik.
Results in English
The described neurotensinergic pathway between the nucleus accumbens (NAc) core and parabrachial nucleus, in chicken, anatomically differs from the corresponding pathway in mammals, in agreement with different feeding stategies and memory formation of mammals and birds. Pathway tracing studies enabled precise topographic description of the amygdalofugal pathway in chicken, projecting simultaneously on the NAc and extended amygdala. Lesions to the NAc, combined with socially driven behaviors in young domestic chicks did not affect social group preference but vocalization under social isolation stress was enhanced. The findings indicate that NAc is active in decision-making in absence of detectable rewarding or repulsive cues. Based on analytical studies of tissue extracts and microdialysis samples, we described the developmental and regional distribution of L- and D-aspartate (D-Asp) in chick brain. Chronic treatment of mice with D-Asp improved spacial learning in the Morris water maze task, and – contrary to previous suggestions – this was not due to enhanced neurogenesis. The distribution of vasotocin and VIP peptide was described in two songbird species in relation to different parental care strategies. Pregnant female mice chronically treated with the ‘designer drug’ MDPV showed impaired maternal care, which could not be ascribed to hypothalamic dysregulation, since expression of TIP39 and amylin (peptides implicated in lactation and maternal behavior) remained unaltered.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109077
Decision
Yes





 

List of publications

 
Zachar G, Kemecsei R, Tyler T, Kisparti T, Weber K, Gáspár G, Csillag A: Effect of chronic D-aspartate and D-serine consumption on neurogenesis and gliogenesis of dentate gyrus in correlation with spatial learning of mice, 17th National Congress of the Spanish Society of Neuroscience September 27-30, Alicante, Spain, 2017
Ádám Á, Gerecsei LI, Csillag A: Gestational exposure to the 'designer drug' methylenedioxypyrovalerone'results in reduced maternal care and behavioral alterations in mouse pups, 17th National Congress of the Spanish Society of Neuroscience September 27-30, Alicante, Spain, 2017, 2017
Ádám Á, Gerecsei LI, Lepesi, N, Csillag A: Apoptotic effects of the ‘designer drug’ methylenedioxypyrovalerone (MDPV) on the neonatal mouse brain, Neurotoxicology 44, 231-236, 2014
Bálint E, Balázsa T, Zachar G, Mezey S, Csillag A: Neurotensin: revealing a novel neuromodulator circuit in the nucleus accumbens - parabrachial nucleus projection of the domestic chick, Brain Structure and Function, 221, pp. 605-616, 2014
Montagnese CM, Szekely T, Csillag A and Zachar G: Distribution of Vasotocin- and Vasoactive Intestinal Peptide-like Immunoreactivity in the Brain of Blue Tit (Cyanistes coeruleus), Frontiers in Neuroanatomy, 9: 90, 2015
Hanics J, Teleki G, Alpár A, Székely AD, Csillag A: Multiple amygdaloid divisions of arcopallium send convergent projections to the nucleus accumbens and neighboring subpallial amygdala regions in the domestic chicken, BRAIN STRUCTURE & FUNCTION, 222, 1, pp 301–315, 2017
Montagnese CM, Székely T, Csillag A, Zachar G: Distribution of Vasotocin- and Vasoactive Intestinal Peptide-like immunoreactivity in the brain of penduline tit, EUROPEAN JOURNAL OF ANATOMY 20: (4) pp. 299-318, 2016
Zachar G, Tóth AS, Balogh M, Csillag A: Effect of nucleus accumbens lesions on socially motivated behaviour of young domestic chicks, EUROPEAN JOURNAL OF NEUROSCIENCE; 45: 12, pp. 1606-1612, 2016
Bálint E, Balázsa T, Zachar G, Mezey S, Csillag A: Neurotensin: revealing a novel neuromodulator circuit in the nucleus accumbens - parabrachial nucleus projection of the domestic chick, Brain Structure and Function, 221, pp. 605-516, 2014
Jakó T, Szabó E, Tábi T, Zachar G, Csillag A, Szökő É: Chiral analysis of amino acid neurotransmitters and neuromodulators in mouse brain by CE-LIF, Electrophoresis 35, 2870-2876., 2014
Hanics J, Teleki G, Alpár A, Székely AD, Csillag A: Multiple amygdaloid divisions of arcopallium send convergent projections to the nucleus accumbens and neighboring subpallial amygdala regions in the domestic chicken: a s, BRAIN STRUCTURE & FUNCTION, in press, 2016
Montagnese CM, Székely T, Csillag A, Zachar G: Distribution of Vasotocin- and Vasoactive Intestinal Peptide-like immunoreactivity in the brain of penduline tit, Eur. J. Anat., in press, 2016
Zachar G, Tóth AS, Balogh M, Csillag A: Effect of nucleus accumbens lesions on socially motivated behavior of young domestic chicks, Eur. J. Neurosci., in press, 2016
Jakó T, Szabó E, Tábi T, Zachar G, Csillag A, Szökő É: Chiral analysis of amino acid neurotransmitters and neuromodulators in mouse brain by CE-LIF, Electrophoresis 06/2014, 2014
Ádám Á, Gerecsei LI, Lepesi, N, Csillag A: Apoptotic effects of the ‘designer drug’ methylenedioxypyrovalerone (MDPV) on the neonatal mouse brain, Neurotoxicology 44, 234-236, 2014
Zsedényi CK, Zachar G, Csillag A, Ádám Á: Effect of synthetic cathinones: mephedrone, butylone and 3,4 methylene-dioxypyrovalerone (MDPV) on social separation induced distress vocalization, vigilance and postural, Neurosci. Lett. 580, 88-93., 2014
Zachar G, Wagner Z, Tábi T, Janó T, Szabó A, Szökő É, Csillag A: Abundance of D-aspartate in regions of different proliferative activity in postembryonic chick brain, IBRO Workshop 2014, Debrecen, 16-17 January, 2014
Zachar G, Szabó A, Wagner Z, Jakó T, Tábi T, Szökő É, Csillag A: L and D aspartate in proliferative and non-proliferative regions of the brain of the domestic chick, 7th European Conference on Comparative Neurobiology, April 25-27, Budapest, 2013
Zsedényi CK, Zachar G, Csillag A, Ádám Á: Embryonic and post-embryonic effects of synthetic cathinones as 'designer drugs' on early neurogenesis and learning, 7th European Conference on Comparative Neurobiology, April 25-27, Budapest, 2013
Zachar G, Wagner Z, Tábi T, Jakó T, Szabó A, Szökő É, Csillag A: Is the elevation of D-aspartate in brain regions of high proliferative activity specific for learning?, Society for Neuroscience Annual Meeting, San Diego, USA, 2013
Zachar G, Z Wagner, Tábi T, Jakó T, Szökő E, Mezey S, Csillag A: Relevance of postnatal changes in the distribution of Fox-3 (aka NeuN) and doublecortin in relation to the abundance of D- and L-aspartate in domestic chicks (Gallus dome, Cortical Development Conference 2014 Chania, Crete, 2014
Zachar G, Wagner Z, Tábi T, Jakó T, Szökő E, Mezey S, Csillag A: Relevance of postnatal changes in the distribution of Fox-3 (aka NeuN) and doublecortin in relation to the abundance of D- and L-aspartate in domestic chicks (Gallus dome, Cortical Development Conference 2014 Chania, Crete, 2014
Bálint E, Balázsa T, Zachar G, Mezey S, Csillag A: Neurotensin: revealing a novel neuromodulator circuit in the nucleus accumbens - parabrachial nucleus projection of the domestic chick, Brain Structure and Function, 2014
Montagnese CM, Szekely T, Csillag A and Zachar G: Distribution of Vasotocin- and Vasoactive Intestinal Peptide-like Immunoreactivity in the Brain of Blue Tit (Cyanistes coeruleus), Frontiers in Neuroanatomy, 9: 90, 2015
Zachar G, Bálint E, Varga K, Jakó T, Tábi T, Mezey S, Szökő É, Csillag A: Behaviour related changes in free D- and L-amino acid levels in brain tissue samples and microdialysates, and their correlation to neurogenesis in young domestic chicks, 14th International Congress on Amino Acids, Peptides and Proteins, Vienna, Austria, 2015
Varga K, Mezey Sz, Csillag A, Zachar G: Changes in D and L-aspartate levels in relation to learning-induced neurogenesis in young domestic chicks, 15th Meeting of the Hungarian Neuroscience Society, 22-23 January, Budapest, Hungary, 2015
Jakó T, Szabó E, Tábi T, Zachar G, Csillag A, Szökő É: Chiral analysis of amino acid neurotransmitters and neuromodulators in mouse brain by CE-LIF, Electrophoresis 35, 2870-2876., 2014





 

Events of the project

 
2018-02-07 15:32:17
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet (Semmelweis Egyetem), Új kutatóhely: Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet (Semmelweis Egyetem).




Back »