Uncovering novel developmental/cellular functions and transcriptional regulators of autophagy (cellular self-eating) genes  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
109349
Type K
Principal investigator Vellai, Tibor
Title in Hungarian Autofágia (sejtes önemésztés) gének új egyedfejlődési/sejttani funkcióinak és transzkripciós faktorainak feltárása
Title in English Uncovering novel developmental/cellular functions and transcriptional regulators of autophagy (cellular self-eating) genes
Keywords in Hungarian autofágia, genetika, sejtbiológia, egyedfejlődés, bioinformatika, jelátvitel
Keywords in English autophagy, genetics, cell biology, development, bioinformatics, signaling
Discipline
Cell genetics (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Molecular genetics
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Department of Genetics (Eötvös Loránd University)
Participants Barna, János
Billes, Viktor András
Fazekas, Dávid
Hotzi, Bernadette
Kosztelnik, Mónika
Lengyel, Katalin
Sándor, Zoltán
Sass, Miklós
Varga, Máté
Vellainé Takács, Krisztina
Starting date 2013-09-01
Closing date 2017-08-31
Funding (in million HUF) 39.738
FTE (full time equivalent) 18.44
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az autofágia (sejtes önemésztés) az eukarióta sejtek szabályozott önlebontó folyamata, amely során a citoplazma részletei a lizoszómális rendszerbe kerülnek lebontásra. Az autofág folyamat defektusai emberben sokféle degenerativ elváltozáshoz vezethetnek. E betegségek közé tartozik a rák, a neurodegeneráció számos típusa, a cukorbetegség, a szöveti atrófia, és sokféle immundeficiencia. Orvos biológiai jelentősége ellenére az autofágia egyedfejlődési funkciói nagyrészt ismeretlenek maradtak. Kutatási programunk célja autofág gének (ATG) új egyedfejlődési/sejttani funkcióinak és egyedfejlődésben szerepet játszó transzkripciós faktorainak (közvetlen genetikai szabályozásának) feltárása három genetikai modellrendszerben, Caenorhabditis elegansban, Drosophila melanogasterben és Danio rerioban. Megközelítésünk ATG gének szerepének és transzkripciós szabályozásának feltárására vonatkozik a gyümölcslégy szem- és szárnyszövetének kialakulása során, a fonalféreg egyedfejlődésben megfigyelhető transzdifferenciációs folyamatban és axon regenrációban, valamint a zebrahal farokúszójának regenerációjában.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Milyen transzkripciós faktorok vesznek részt az autofágia szabályozásában az egyedfejlődés és a regeneráció során? A már ismert transzkripciós faktorok és jelátviteli elemek hogyan szabályozzák az egyedfejlődés és a regeneráció során a Caenorhabditis elegansban, Drosophila melanogasterben és Danio rerio-ban az autofágia aktivitását? Milyen hasonlóságok és különbségek vannak e három élőlény autofág szabályozásában?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A projekt elsődleges célkitűzése az autofágia új szerepének feltárása a sejtek differenciációjában, amely nélkülözhetetlen a normális egyedfejlődés illetve regeneráció során.
Eredményeink segítenek megérteni, hogy az autofágia hibás működése miért vezet a szöveti elváltozásokhoz, degeneratív betegségekhez és csökkent regenerációs képességhez.
Új, a regenerációban kritikus szerepet játszó (autofágiához köthető) gyógyszercélpontok megjelölésével munkánk hozzájárulhat a hatékony gyógyszertervezéshez számos betegség, pl. rák, neurodegeneratív betegségek ellen.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az autofágia egyedfejlődési funkcióinak megértése még csak a kezdeti fázisban van. Pályázatunk központi kérdése az autofágia (sejtes önemésztés) szerepének feltárása a sejtes differenciációban, amely számos egyedfejlődési eseményt jellemző folyamat. A differenciáció sejtsors “újraprogramozáson” (transzformáción) alapul, amely mind a sejtmagban (globális génexpresszióban történő változások), mind a citolpazmában (a citoplazma összetételében végbemenő változások) megy végbe. A citoplazma összetételének átszervezése új fehérjék szintézisét és régi fehérjék lebontását foglalja magába. Az utóbbi folyamat alapvetően autofágiával történik. Fő kérdésünk (az autofágia szerepe a differenciációban) megválaszolásához az autofágia új egyedfejlődési funkcióit kívánjuk meghatározni. Azokat a molekuláris mechanizmusokat és szabályozó faktorokat is fel kívánjuk tárni, amelyek révén az autofág folyamat kifejti ezen funkcióit. Eredményeink elvezethetnek a sejtes degradáció egyedfejlődési szerepének pontosabb megértéséhez, és számos egyedfejlődésben megnyilvánuló patológiai folyamat sejttani hátterének feltárásához.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Autophagy is a highly regulated catabolic process of eukaryotic cells, during which parts of the cytoplasm are delivered into the lysosomal system for degradation. In humans, defects in the autophagic process can lead to various degenerative pathologies such as cancer, neurodegeneration, diabetes, tissue atrophy and immune deficiency. Despite its medical significance, the role and regulation of autophagy during development remain largely unknown. Here, we provide a research proposal whose aim is to uncover novel developmental/cellular functions and developmental transcription factors of autophagy genes (ATG), using three genetic models, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster, and Danio rerio. We intend to investigate the role and regulation of ATG genes in the patterning of eye and wing discs in flies, in transdifferentiation and axonal regeneration in nematodes, and in cellular reprogramming during the regeneration of zebrafish caudal fin.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
What are the transcription factors that regulate autophagy during development and regeneration? What are the roles of the already known autophagy regulating transcription factors in the development and regeneration of Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster and Danio rerio? What are the similarities and differences in the regulation of autophagy in these three model organisms?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The major theme of the present proposal is to uncover novel roles of autophagy in cellular differentiation, which is essential for normal development and regeneration.
Our potential results may help to better understand how aberrant autophagy in humans can lead to tissue malformation, degenerative diseases and decreased regeneration capacity.
Our work by identifying novel (autophagy-related) drug targets that play a critical role in regeneration can contribute to effective drug development against several diseases such as cancer and neurodegenerative diseases.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Exploring the function of autophagy in animal development is still in the initial phase. The major theme of the present proposal is to uncover novel roles of autophagy in cellular differentiation. Differentiation relies on cell fate “reprogramming” (transformation), which occurs in both the nucleus (changes in global gene expression) and the cytoplasm (changes in cytoplasmic constituents). Extensive remodelling of the cytoplasmic compartment involves the synthesis of new proteins and, in parallel, the degradation of existing ones. The latter process occurs predominantly by autophagy. By addressing this important issue, we intend to explore novel developmental functions of autophagy. We also aim to identify the regulatory mechanisms, by which autophagy exerts these functions. Thus, we would like to extend our knowledge on the developmental/cellular function and regulation of this fundamental biological process.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Igazoltuk az autofág gének esszenciális szerepét a szöveti mintázatképződésben. Kimutattuk, hogy a Drosophila szemtelep fejlődése autofágia defektív mutáns törzsekben nem megy végbe. Ebben a szervben az Atg8a gén expresszióját a Labial HOX fehérje szabályozza, amely a korai egyedfejlődés egyik mesterszabályozó transzkripciós faktora. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a stresszre aktiválódó autofág önemésztés sokkal szigorúbb egyedfejlődési kontroll alatt áll, mint ahogy azt korábban gondolták. Erre vonatkozó adataink új genomi kompenzációs mechanizmusokat tártak fel az autofágia működésében. Egy másik általunk meghatározott autofágia szabályozó transzkripciós faktor az Nrf2 volt, amely meggátolja a folyamat hiperaktiválódását oxidatív stressz során (az autofágia túlzott működése sejthalálhoz vezet). Bioinformatikai módszerekekel (hálózatelemzés) létrehoztuk továbbá az autofágiát szabályozó jelátviteli rendszerek hálózatát. Ugyancsak igazoltuk az autofágia neuronális öregedésben betöltött alapvető szerepét is. Kimutattuk, hogy az autofágia kapacitása neuronokban fokozatosan csökken az élettartam során, és ezt részben egy myotubularin foszfatáz (MTMR14) fokozatosan növekvő aktivitása eredményezi. MTMR14-blokkoló autofágia indukáló kismolekulákat azonosítottunk és jellemeztünk. Ezek a gyógyszerjelöltek potens neuroprotektív és öregedés gátló anyagok. Végül igazoltuk az autofágia esszenciális szerepét a szöveti regenerációban és a DNS hibajavításban.
Results in English
We uncovered the essential role of autophagy genes in tissue patterning. The development of the Drosophila eye disc was compromised in mutant backgrounds defective for autophagy. In this tissue, which serves as an excellent mode for organ development, the expression of the key autophagy gene Atg8a was controlled by the HOX transcription factor Labial, a master regulator of early development. These results imply that autophagy, which is often induced by cellular stress, is more tightly controlled during development than was previously through. In addition, our data have revealed novel genetic compensatory mechanisms ensuring the operation of the autophagic process. Another transcription factor we identified in autophagy control is Nrf2, which inhibits the hyperactivation of the process during oxidative stress. Using bioinformatics (a network analysis), we created an autophagy regulatory network of signaling systems. We also demonstrated a pivotal role of autophagy in neuronal aging; the capacity of autophagy progressively declines in neurons as the organism ages. This negative change in autophagic activity was caused by a myotubularin phosphatase (MTMR14), which increasingly accumulated in neuronal cells during the adult lifespan. We identified and characterized small molecules that effectively block MTMR14. These drug candidates have potent antiaging and neuroprotective effects. Finally, we showed a critical role for autophagy in tissue regeneration and DNA repair.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109349
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kovács T, Billes V, Komlós M, Hotzi B, Manzéger A, Tarnóci A, Papp D, Szikszai F, Szinyákovics J, Rácz Á, Noszál B, Veszelka S, Walter FR, Deli MA, Hackler L Jr, Alfoldi R, Huzian O, Puskas LG, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Welker E, Kovács AL, Pádár Z, Erdős A, Legradi A, Bjelik A, Gulya K, Gulyás B, Vellai T.: The small molecule AUTEN-99 (autophagy enhancer-99) prevents the progression of neurodegenerative symptoms., Sci Rep. 7:42014., 2017
Modos D, Brooks J, Fazekas D, Ari E, Vellai T, Csermely P, Korcsmaros T, Lenti K.: Identification of critical paralog groups with indispensable roles in the regulation of signaling flow., Sci Rep. 6:38588., 2016
Sturm Á, Perczel A, Ivics Z, Vellai T: The Piwi-piRNA pathway: road to immortality., Aging Cell. 16(5):906-911., 2017
Hotzi B, Kosztelnik M, Hargitai B, Takács-Vellai K, Barna J, Bördén K, Málnási-Csizmadia A, Lippai M, Ortutay C, Bacquet C, Pasparaki A, Arányi T, Tavernarakis N, Vellai T.: Sex-specific regulation of aging in Caenorhabditis elegans., Aging Cell. 17(3):e12724., 2017
Kapuy O, Papp D, Vellai T, Bánhegyi G, Korcsmáros T.: Systems-Level Feedbacks of NRF2 Controlling Autophagy upon Oxidative Stress Response., Antioxidants (Basel). 7(3)., 2018
Sturm A, Saskői E, Tibor T, Weinhardt N, Vellai T: Highly efficient RNAi and Cas9-based auto-cloning systems for C. elegans research, Nucleic Acids Res, in press, 2018
Billes V, Kovács T, Manzéger A, Lőrincz P, Szincsák S, Regős A, Kulcsár PI, Korcsmáros T, Lukácsovich T, Hoffmann G, Erdélyi M, Mihály J, Takács-Vellai K, Sass M, Vellai T: Developmentally regulated autophagy is required for eye formation in Drosophila, Autophagy in press, 2018
Maruzs T; Lőrincz P; Szatmári Z; Széplaki S; Sándor Z; Lakatos Z; Puska G; Juhász G; Sass M: Retromer Ensures the Degradation of Autophagic Cargo by Maintaining Lysosome Function in Drosophila, Traffic 16(10):1088-107, 2015
Türei D; Földvári-Nagy L; Fazekas D; Módos D; Kubisch J; Kadlecsik T; Demeter A; Lenti K; Csermely P; Vellai T; Korcsmáros T: Autophagy Regulatory Network – a systems-level bioinformatics resource for studying the mechanism and regulation of autophagy, Autophagy 11(1):155-65., 2015
Fodor E, Sigmond T, Ari E, Lengyel K, Takács-Vellai K, Varga M, Vellai T: Methods to study autophagy in zebrafish, Methods in Enzymology, in press., 2016
Billes V, Kovács T, Hotzi B, Manzéger A, Tagscherer K, Komlós M, Tarnóci A, Pádár Z, Erdős A, Bjelik A, Legradi A, Gulya K, Gulyás B, Vellai T.: AUTEN-67 (Autophagy Enhancer-67) Hampers the Progression of Neurodegenerative Symptoms in a Drosophila model of Huntington's Disease., J Huntingtons Dis. 5(2):133-47., 2016
Kovács T, Billes V, Komlós K, Hotzi B, Manzéger A, Tarnóci A, Papp D, Szikszai F, Szinyákovics J, Racz A, Noszal B, Veszelka S, Walter FR, Deli MA, Hackler L, Alfoldi R, Huzian O, Puskas LG, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Welker E, Kovacs AL, Padar Z, Erdos A, Legradi A, Bjelik A, Gulya K, Gulyas B, Vellai T: The small molecule AUTEN-99 (autophagy enhancer-99) prevents the progression of neurodegenerative symptoms., Scientific Reports in press., 2017
Klionsky DJ, …, Sass M, …, Vellai T, …, Zughaier SM.: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)., Autophagy 12(1):1-222, 2016
Papp D, Kovács T, Billes V, Varga M, Tarnóci A, Hackler L Jr, Puskás LG, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Pádár Z, Kovács AL, Hegedűs K, Juhász G, Komlós M, Erdős A, Gulyás B, Vellai T: AUTEN-67, an autophagy-enhancing drug candidate with potent antiaging and neuroprotective effects., Autophagy 12(2):273-86., 2016
Gyuris M, Hackler L Jr, Nagy LI, Alföldi R, Rédei E, Marton A, Vellai T, Faragó N, Ózsvári B, Hetényi A, Tóth GK, Sipos P, Kanizsai I, Puskás LG.: Mannich Curcuminoids as Potent Anticancer Agents., Arch Pharm (Weinheim). 350(7)., 2017
Földvári-Nagy L; Ari E; Csermely P; Korcsmáros T; Vellai T: Starvation-response may not involve Atg1-dependent autophagy induction in non-unikont parasites, Sci Rep 4:5829. doi: 10.1038/srep05829., 2014
Varga M; Sass M; Papp D; Takács-Vellai K; Kobolak J; Dinnyés A; Klionsky DJ; Vellai T: Autophagy is required for zebrafish caudal fin regeneration, Cell Death Diff 21(4):547-56. doi: 10.1038/cdd.2013.175, 2014
SenGupta T; Torgersen ML; Kassahun H; Vellai T; Simonsen A; Nilsen H: Base excision repair AP endonucleases and mismatch repair act together to induce checkpoint-mediated autophagy, Nat Commun 2013;4:2674. doi: 10.1038/ncomms3674, 2013
Türei D; Földvári-Nagy L; Fazekas D; Módos D; Kubisch J; Kadlecsik T; Demeter A; Lenti K; Csermely P; Vellai T; Korcsmáros T: Autophagy Regulatory Network – a systems-level bioinformatics resource for studying the mechanism and regulation of autophagy, Autophagy In press, 2014
Lőrincz P; Lakatos Z; Maruzs T; Szatmári Z; Kis V; Sass M: Atg6- and UVRAG-containing PI3K (III) complex is required for endosome maturation, lysosome function, receptor downregulation and cell polarity in Drosophila., BioMed Res Int 2014:851349. doi: 10.1155/2014/851349, 2014
Szatmári Z; M. Sass: “Autophagy wants you!” – recruitment for clean-up purposes conducted by RABs and their upstream regulators, Autophagy 10(7):1154-66. doi: 10.4161/auto.29395, 2014
Farkas R; Datkova Z; Mentelova L; Low P; Benova-Liszekova D; Beno M; Sass M; Rehulka P; Raska O; Kovacik L; Smigova J; Raska I; Mechler B: Apocrine secretion in Drosophila salivary glands: subcellular origin, dynamics and identification of secretory proteins, PLOS ONE 9(4): e94383, 2014
Takats S; Pircs K; Nagy P; Varga A; Karpati M; Hegedus K; Kramer K; Kovacs A; Sass M; Juhasz G: Interaction of the HOPS complex with Syntaxin 17 mediates autophagosome clearance in Drosophila, Mol Biol Cell 25(8):1338-54. doi: 10.1091/mbc.E13-08-0449, 2014
Szatmári Z; Kis V; Lippai M; Hegedűs K; Faragó T; Lőrincz P; Tanaka T; Juhász G; Sass M: Rab11 facilitates crosstalk between autophagy and endosomal pathway through regulation of Hook localization, Mol Biol Cell 25(4):522-31. DOI:10.1091/mbc.E13-10-0574, 2014
Banreti A; Hudry B; Sass M; Sauri A; Graba Y: Hox proteins mediate developmental and environmental control of autophagy, Dev Cell 28(1):56-69. doi: 10.1016/j.devcel.2013.11.024, 2014
Boya P; Diaz-Meco MT; Rubinsztein D; Sass M: Autophagy researchers, Autophagy 10(3):393-6. doi: 10.4161/auto.27581, 2014
Papp D,; Kovács T; Billes V; Varga M; Tarnóci A; Hackler L Jr; Puskás LG; Liliom H; Tárnok K; Schlett K; Borsy A; Pádár Z; Kovács AL; Hegedűs K; Juhász G; Komlós M; Erdős A; Gulyás B; Vellai T: AUTEN-67, an autophagy-enhancing drug candidate with potent antiaging and neuroprotective effects., Autophagy Aug 27:0. [Epub ahead of print], 2015
Sturm Á; Ivics Z; Vellai T: The mechanism of ageing: primary role of transposable elements in genome disintegration., Cell Mol Life Sci. 72(10):1839-47., 2015
Türei D; Földvári-Nagy L; Fazekas D; Módos D; Kubisch J; Kadlecsik T; Demeter A; Lenti K; Csermely P; Vellai T; Korcsmáros T: Autophagy Regulatory Network - a systems-level bioinformatics resource for studying the mechanism and regulation of autophagy, Autophagy 11(1):155-65, 2015
Varga M; Fodor E; Vellai T: Autophagy in zebrafish, Methods 75:172-80, 2015
Klionsky DJ; …; Sass M; …, Takacs-Vellai K; …; Vellai T; …; Zughaier SM: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition), Autophagy 12(1):1-222, 2016




 

Events of the project

  
2016-11-18 12:02:42
Résztvevők változása
2016-09-07 09:13:51
Résztvevők változása



Back »