Influencing the efficacy of anti-EGFR therapy by modulating the RAS signaling pathway  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
109580
Type PD
Principal investigator Kenessey, István
Title in Hungarian Az EGFR-ellenes terápia hatásfokának befolyásolása a RAS-jelpálya modulációjának segítségével
Title in English Influencing the efficacy of anti-EGFR therapy by modulating the RAS signaling pathway
Keywords in Hungarian onkológia, célzott terápia, EGFR, jelátvitel
Keywords in English oncology, target therapy, EGFR, signal transduction
Discipline
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: General pathology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Pathology (Semmelweis University)
Starting date 2013-12-01
Closing date 2016-11-30
Funding (in million HUF) 15.360
FTE (full time equivalent) 2.10
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
A project során tisztáztuk az epidermális növekedési factor receptor (EGFR) biológiai szerepét ismert genetikai hátterű humán colorectalis, tüdő adenocarcinoma és malignus melanoma sejtvonalakon. Bizonyítottuk, hogy a BRAF-mutáns melanómasejtek érzékenyen reagálnak az EGFR tirozin-kináz (TKI) kezelésre, míg az NRAS-mutáns és a vad NRAS-BRAF-fal rendelkező vonalak relatív rezisztenciát mutattak. Az EGFR-TKI-stratégia erősítette a vemurafenib hatását. Megvizsgáltuk a prenilatió-gátló stratégia (zoledronsav) migrációra kifejtett hatását ismert BRAF-, NRAS- és PTEN-státuszú 13 humán melanómavonalon. Nem kissejtes tüdőrákvonalakon vad típusú KRAS mellett a sejtproliferációt a zoledronsav gátolta, míg a mutáns vonalak rezisztensnek bizonyultak. Ezzel szemben a kezelés migrációt KRAS-státusztól függetlenül gátolta. A colorectális panellünk alapján vad típusú KRAS-BRAF kivételével minden vonalunknál sikeres volt az EGFR-TKI-kezelés. A hatást kombinációs zoledronsav segítségével fokozni tudtuk. Szájrákos humán daganatmintákon analizáltuk a p16 expresszióját, és vetettük össze hagyományos klinikopatológiai paraméterekkel, illetve egyéb molekuláris markerekkel (p53, Ki67, EGFR). Megállapítottuk, hogy a hagyományos molekuláris magyar anyagokon nem alkalmazható.
Results in English
We clarified the potential biological role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in human colorectal and lung adenocarcinoma as well as in human melanoma. We applied cell lines with different known molecular background. We served a proof that BRAF-mutant melanoma cells proved to be sensitive against EGFR-specific tyrosine-kinase inhibitor (TKI) treatment, while NRAS-mutant and wild type NRAS-BRAF-expressing showed relative resistance. Moreover, EGFR-TKI-strategy could enhance the effect of vemurafenib. We investigated the response to prenylation inhibition (zoledronic acid) in thirteen human melanoma cell lines with known BRAF, NRAS and PTEN mutational status. We examined the potential role of prenylation inhibition in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC): in proliferation cell lines with wild type KRAS proved to be sensitive, while KRAS-mutant cells were resistant. Nevertheless, zoledronic acid inhibited the migration of all cell line. In our colorectal panel we tested the in vitro anti-proliferative effect of gefitinib: except one cell line with wild type KRAS-BRAF, significant inhibition was appeared. In combination, zoledronic acid increased the effect of gefitinib. We analyzed the expression of p16 in 67 oral squamous cancers, and compared to routine clinicopathologic parameters and other molecular markers (p53, Ki67, EGFR). We concluded that traditional molecular categorization of HNSCC could not be completely adaptable to Hungarian samples.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109580
Decision
Yes





 

List of publications

 
Garay T, Kenessey I, Molnár E, Juhász É, Réti A, László V, Rózsás A, Dobos J, Döme B, Berger W, Klepetko W, Tóvári J, Tímár J, Hegedűs B.: Prenylation inhibition-induced cell death in melanoma: reduced sensitivity in BRAF mutant/PTEN wild-type melanoma cells., PLoS One. 2015 Feb 3;10(2):e0117021. doi: 10.1371/journal.pone.0117021. eCollection 2015., 2015
Vánkos JB, Piurkó V, Suba Z, Németh Z, Tímár J, Kenessey I.: A p16 tumorszuppresszor expressziójának prognosztikai szerepe magyarországi szájüregi laphámrákokban, Magy Onkol. 2015 Dec 10;59(4):352-359. Epub 2015 Oct 25., 2015
Kenessey I, Kói K, Horváth O, Cserepes M, Molnár D, Izsák V, Dobos J, Hegedűs B, Tóvári J, Tímár J.: KRAS-mutation status dependent effect of zoledronic acid in human non-small cell cancer preclinical models., Oncotarget. 2016 Oct 21. doi: 10.18632/oncotarget.12806., 2016
Vánkos JB, Piurkó V, Suba Z, Németh Z, Tímár J, Kenessey I.: A p16 tumorszuppresszor expressziójának prognosztikai szerepe magyarországi szájüregi laphámrákokban, Magy Onkol. 2015 Dec 10;59(4):352-359. Epub 2015 Oct 25., 2015
Garay T, Kenessey I, Molnár E, Juhász É, Réti A, László V, Rózsás A, Dobos J, Döme B, Berger W, Klepetko W, Tóvári J, Tímár J, Hegedűs B.: Prenylation inhibition-induced cell death in melanoma: reduced sensitivity in BRAF mutant/PTEN wild-type melanoma cells., PLoS One. 2015 Feb 3;10(2):e0117021. doi: 10.1371/journal.pone.0117021. eCollection 2015., 2015
Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros G, Raso E, Timar J, Fábián K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Hegedus B, Dome B.: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS-mutation and bone metastasis., Scientific Reports, under publication, 2016




Back »