Imidazoline 1 receptor - sphingosine 1-phosphate interaction in the gut : novel targets for the therapy of colonic inflammation?  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
109602
Type PD
Principal investigator Zádori, Zoltán
Title in Hungarian Imidazolin 1 receptor - szfingozin 1-foszfát interakció a bélben : új célpontok a bélgyulladás terápiájában?
Title in English Imidazoline 1 receptor - sphingosine 1-phosphate interaction in the gut : novel targets for the therapy of colonic inflammation?
Keywords in Hungarian colitis, imidazolin receptor, szfingozin 1-foszfát, gyulladásos bélbetegség
Keywords in English colitis, imidazoline receptor, sphingosine 1-phosphate, inflammatory bowel disease
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Pharmacology and Pharmacotherapy (Semmelweis University)
Starting date 2013-09-01
Closing date 2016-08-31
Funding (in million HUF) 10.920
FTE (full time equivalent) 2.10
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
A pályázat fő célja új terápiás célpontok azonosítása volt a gyulladásos bélbetegségek (IBD) kezelésében. Előzetes eredményeink és irodalmi adatok alapján feltételeztük, hogy az imidazolin I1 receptorok (I1-IR-ok) szerepet játszhatnak a colitis pathomechanizmusában és ezáltal ígéretes célpontok lehetnek az IBD kezelésében. Számos szintetikus és endogén I1-IR ligand hatását vizsgáltuk két széles körben alkalmazott állatkísérletes IBD modellben, azonban eredményeink arra utalnak, hogy az I1-IR-ok - hipotézisünkkel ellentétben - nem játszanak szerepet a colitis pathomechanizmusában. In vivo és ex vivo vizsgálati módszereinkkel továbbá igazoltuk, hogy ezen receptorok a bél perisztaltikus aktivitásának modulálásában sem játszanak szerepet és a clonidin, valamint vele rokon szerkezetű vegyületek bélperisztalzisra kifejtett gátló hatását elsősorban alpha2-adrenoceptorok mediálják. Pályázatunk eredményei tehát arra utalnak, hogy bár az I1-IR-ok széleskörő eloszlással bírnak a gasztrointesztinális rendszerben, feltehetően nem befolyásolják számottevően annak működését. Kimutattuk ugyanakkor, hogy a clonidin bélgyulladást súlyosbító hatását az alpha2A-adrenoceptor szubtípus mediálja, és ennek a receptornak a szelektív gátlása szignifikánsan késlelteti a colitis kialakulását, valamint csökkenti a különböző gyulladásos chemokinek bélfalban történő expresszióját. Ezen eredményeink segítségével új terápiás lehetőségek kifejlesztésére nyílhat lehetőség az IBD kezelésében.
Results in English
The main aim of this study was to find novel approaches to treat inflammatory bowel diseases (IBDs). Based on some preliminary findings and on literature data we hypothesized that imidazoline I1 receptors (I1-IRs) might be involved in the pathomechanism of colitis and may therefore represent promising targets in the therapy of IBDs. We have analysed the effects of several synthetic and endogenous I1-IR ligands in two widely used murine colitis models, but our results demonstrated that - in spite of the premises - I1-IRs are not involved in the pathomechanism of innate- or adaptive immunity-driven intestinal inflammation. Our in vivo and ex vivo studies also provided evidence against the role of these receptors in the regulation of intestinal peristalsis and demonstrated that the inhibitory effect of clonidine and other structurally related compounds on intestinal motility is mediated predominantly by alpha2-adrenoceptors. Thus, our study suggests that although I1-IRs are distributed throughout the digestive tract, they may have only limited (patho)physiological relevance. On the other hand, we were able to identify the alpha2A-adrenoceptor subtype, which mediates the proinflammatory action of clonidine in DSS-induced colitis. We demonstrated that selective pharmacological blockade of this receptor significantly delays the development of colitis by reducing the levels of various chemokines, and may represent a novel option to treat IBDs.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109602
Decision
Yes





 

List of publications

 
Zádori Z.S., Tóth V.E., Fehér Á., Al-Khrasani M., Puskár Z., Kozsurek M., Timár J., Tábi T., Helyes Z., Hein L., Holzer P., Gyires K.: Inhibition of a2A-adrenoceptors ameliorates dextran sulfate sodium–induced acute intestinal inflammation in mice, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 358, 483-491, 2016
Fehér Á., Tóth V.E., Al-Khrasani M., Balogh M., Lázár B., Helyes Z., Gyires K., Zádori Z.S.: Analysing the effect of I1 imidazoline receptor ligands on DSS-induced acute colitis in mice, Inflammopharmacology (under minor revision), 2016
ZS Zadori, VE Toth, A Feher, K Gyires: Alpha (2)-Adrenoceptors and Imidazoline Receptors in the Regulation of Gastrointestinal Functions, Digestive Diseases and Sciences, 59 (8), 1669-1669, 2014
Gyires K, Toth EV, Zadori SZ.: Gut inflammation: current update on pathophysiology, molecular mechanism and pharmacological treatment modalities, Current Pharmaceutical Design 20 (7), 1063-1081, 2014
ZS Zadori, VE Toth, A Feher, K Gyires: Alpha (2)-Adrenoceptors and Imidazoline Receptors in the Regulation of Gastrointestinal Functions, Digestive Diseases and Sciences, 59 (8), 1669-1669, 2014
Gyires K, Toth EV, Zadori SZ.: Gut inflammation: current update on pathophysiology, molecular mechanism and pharmacological treatment modalities, Current Pharmaceutical Design 20 (7), 1063-1081, 2014
Zádori Z.S., Fehér Á., Tóth V.E., Al-Khrasani M., Köles L., Sipos S., Del Bello F., Pigini M., Gyires K.: Dual alpha2C/5HT1A receptor agonist allyphenyline induces gastroprotection and inhibits fundic and colonic contractility, Digestive Diseases and Sciences 61, 1512-1523, 2016
Zádori Z.S., Tóth V.E., Fehér Á., Gyires K.: Alpha (2)-Adrenoceptors and Imidazoline Receptors in the Regulation of Gastrointestinal Functions, Digestive Diseases and Sciences, 59 (8), 1669-1669, 2014
Fehér Á., Holzer-Petsche U., Liebmann I., Holzer P., Gyires K., Zádori Z.S.: Analysing the role of imidazoline receptors in the regulation of intestinal peristalsis, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2(Suppl.1) 84, 2016
Gyires K., Tóth E.V., Zádori S.Z.: Gut inflammation: current update on pathophysiology, molecular mechanism and pharmacological treatment modalities, Current Pharmaceutical Design 20 (7), 1063-1081, 2014
Földes A., Kádár K., Kerémi B., Zsembery A., Gyires K., Zádori Z.S., Varga G.: Mesenchymal stem cells of dental origin - their potential for anti-inflammatory and regenerative actions in brain and gut damage, Current Neuropharmacology (In press), 2016
Gyires K., Zádori Z.S.: Role of cannabinoids in gastrointestinal mucosal defense and inflammation, Current Neuropharmacology (In press), 2016




Back »