Ca2+ signaling in BRAF mutant tumors: therapy resistance and drug combinations  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
110922
Type ANN
Principal investigator Enyedi, Ágnes
Title in Hungarian Ca2+ szignalizáció BRAF-mutáns daganatokban: terápia rezisztencia és gyógyszer kombinációk
Title in English Ca2+ signaling in BRAF mutant tumors: therapy resistance and drug combinations
Keywords in Hungarian Ca2+ szignál, Ca2+ ATPáz, BRAF, vastagbél daganat, melanóma, kombinált terápia
Keywords in English Ca2+ signaling, Ca2+ ATPase, BRAF, colorectal cancer, melanoma, combinational therapy
Discipline
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: General pathology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Anticancer therapy
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Pathology (Semmelweis University)
Participants Csókay, Katalin
Garay, Tamás Márton
Hegedus, Balázs
Hollósi, Anna
Padányi, Rita
Tímár, József
Varga, Karolina
Starting date 2014-04-01
Closing date 2017-09-30
Funding (in million HUF) 31.375
FTE (full time equivalent) 7.37
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
A BRAF mutációt hordozó daganatok gyakran vezetnek áttétképződéshez, agresszív, rossz prognózisú betegség kialakulásához. A BRAF gátló gyógyszerek alkalmazása különösen a BRAF mutáns melanóma esetén jelentett áttörést a daganatterápiában, míg más tumorok esetében, mint amilyen a vastagbélrák, ezek a gyógyszerek sokszor hatástalannak bizonyultak. A BRAF mutáns melanómák között is akad nagy számban BRAF gátló gyógyszerkezelésekre eleve nem reagáló tumor, vagy gyakran a kezelés során alakul ki rezisztencia, ezért változatlanul szükség van új target fehérjék, új terápiás lehetőségek felderítésére. A kutatási támogatás segítségével a csoport a bécsi Orvosi Egyetem munkatársaival közösen kimutatta, hogy kísérleti állatokban a plazmamembrán kalcium transzport fehérje PMCA4b csökkenti a BRAF mutáns melanóma sejtek áttétképző hajlamát. Kimutatták, hogy ezekben a sejtekben a PMCA4b fehérje szintjének emelkedése - amely kiváltható akár BRAF gátlószerekkel, akár génbevitellel - jelentősen csökkenti a daganatos áttétképzésben fontos szerepet játszó sejtmozgékonyságot. Azt találták, hogy a PMCA4b fehérje szintjének szabályozása epigenetikai kontroll alatt áll és olyan gátlószerek, mint amilyen a tumor terápiában is alkalmazott vorinostát, képesek fokozni a PMCA4b fehérje kifejeződését és ezzel együtt gátolni a sejtmozgást. A csoport a világon elsőként mutatta ki a PMCA4b fehérje gátló hatását daganatok áttétképzési folyamatában, amely új prognosztikus és terápiás lehetőségeket kínál.
Results in English
Mutations in the BRAF gene in human cancer are often associated with an aggressive phenotype, high metastatic potential and poor prognosis. Although BRAF inhibitors have been proven to be highly effective in melanoma treatments, such inhibitors were particularly ineffective in colorectal cancer (CRC) and other solid tumors. Even in melanoma there remains a large group of patients who do not respond to BRAF inhibition therapies or develop resistance quickly, requiring further exploration for new treatment options. With the support of the past research grant our group in collaboration with the laboratories at the Medical University of Vienna was the first who identified the plasma membrane calcium pump PMCA4b protein as a putative metastasis suppressor in BRAF mutant melanoma cells. We found that inhibition of mutant BRAF increased the expression of this pump, which then inhibited the migratory and metastatic potential of the cells. We further showed that in melanoma cells the expression of PMCA4b was under epigenetic control and treatment with HDAC inhibitors led to an elevation of PMCA4b expression. The increased PMCA4b level was coupled with inhibition of the migration of the BRAF mutant melanoma cells. Our results shed light on a previously unidentified role of the PMCA4b protein in tumor progression that may provide deeper understanding of the metastatic process together with additional prognostic and therapeutic options for these deadly BRAF mutant cancers.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=110922
Decision
Yes





 

List of publications

 
Hegedűs L, Garay T, Molnár E, Varga K, Bilecz A, Török S, Padányi R, Pászty K, Wolf M, Grusch M, Kállay E, Döme B, Berger W, Hegedűs B, Enyedi A: The plasma membrane Ca2+ pump PMCA4b inhibits the migratory and metastatic activity of BRAF mutant melanoma cells, INT J CANCER 140: (12) 2758-2770, 2017
Luca Hegedüs, Rita Padányi, Judit Molnár, Katalin Pászty, Karolina Varga, István Kenessey, Eszter Sárközy, Matthias Wolf, Michael Grusch, Zoltán Hegyi, László Homolya, Clemens Aigner, Tamás Garay, Balázs Hegedüs, József Tímár, Enikö Kállay, Ágnes Enyedi: Histone deacetylase inhibitor treatment increases the expression of the plasma membrane Ca2+ pump PMCA4b and inhibits migration of melanoma cells independent of ERK, FRONT ONCOL 7: (May) , 2017
Zambo B, Varady G, Padanyi R, Szabo E, Nemeth A, Lango T, Enyedi A, Sarkadi B: Decreased calcium pump expression in human erythrocytes is connected to a minor haplotype in the ATP2B4 gene., CELL CALCIUM 65: 73-79, 2017
Rita Padányi, Katalin Pászty, Luca Hegedűs, Karolina Varga, Béla Papp, John T Penniston, Ágnes Enyedi: Multifaceted plasma membrane Ca2+ pumps: From structure to intracellular Ca2+ handling and cancer, BBA-MOL CELL RES 1863: (6) 1351-1363, 2016
Pászty K, Caride AJ, Bajzer Ž, Offord CP, Padányi R, Hegedus L, Varga K, Strehler EE, Enyedi A: Plasma membrane Ca2+-ATPases can shape the pattern of Ca2+ transients induced by store-operated Ca2+ entry, SCI SIGNAL 8: (364) , 2015
Pászty K, Caride AJ, Bajzer Ž, Offord CP, Padányi R, Hegedus L, Varga K, Strehler EE, Enyedi A: Plasma membrane Ca2+-ATPases can shape the pattern of Ca2+ transients induced by store-operated Ca2+ entry, SCI SIGNAL 8: (364) , 2015
Hegedus L, Garay T, Molnar E, Varga K, Grusch M, Kallay E, Hegedus B, Enyedi A: The role of the plasma membrane Ca2+ pump PMCA4b in Ca2+ homeostasis and migration of BRAF mutant melanoma cells, 13th International Meeting of the European Calcium Society.13-17 September 2014, Aix-en-Provence, France., 2014
Hegedus L, Garay T, Molnar E, Varga K, Grusch M, Kallay E, Hegedus B, Enyedi A: The plasma membrane Ca2+ pump PMCA4b inhibits the migratory and metastatic activity of BRAF mutant melanoma cells, European Calcium Society´s (ECS) Workshop. June 21 – 24. in Domaine de Seillac, France, 2015
Padanyi R, Paszty K, Hegedus L, Varga K, Papp B, Penniston JT, Enyedi A: Multifaceted plasma membrane Ca pumps: From structure to intracellular Ca handling and cancer., BBA-MOL CELL RES &: &, 2015
Enyedi A: Plasma membrane Ca2+ ATPase PMCA in cancer., 6th European Calcium Society workshop. 21-24 June 2015, Seillac, France., 2015
Enyedi A: Ca2+ signaling in BRAF mutant melanoma., Semmelweis Symposium. 2015. november 5-6., Budapest, 2015
Padányi R, PennistonJT, Pászty K,Varga K, Hegedűs L, Enyedi Á.: The plasma membrane Ca2+ATPase can regulate Ca2+ signaling by controlling phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate level., Hungarian Molecular LifeSciences.27-29 March 2015, Eger, Hungary.Book of Abstracts p. 246, 2015
Varga K, Hegedűs L, Pászty K, Padányi R, Papp B, Enyedi A: Expression of calcium pumps in breast tumor cell lines having different genetic backgrounds during histone deacetylase inhibitor treatments., 6th European Calcium Society workshop. 21-24 June 2015, Seillac, France., 2015
Hegedus L, Garay T, Molnar E, Varga K, Bilecz A, Torok S, Padanyi R, Paszty K, Wolf M, Grusch M, Kallay E, Dome B, Berger W, Hegedus B, Enyedi A: The plasma membrane Ca2+ pump PMCA4b inhibits the migratory and metastatic activity of BRAF mutant melanoma cells., INT J CANCER &: &, 2017
Zambo B, Varady G, Padanyi R, Szabo E, Nemeth A, Lango T, Enyedi A, Sarkadi B: Decreased calcium pump expression in human erythrocytes is connected to a minor haplotype in the ATP2B4 gene., CELL CALCIUM Epub ahead of print: , 2017
Rita Padányi, Katalin Pászty, Luca Hegedűs, Karolina Varga, Béla Papp, John T Penniston, Ágnes Enyedi: Multifaceted plasma membrane Ca2+ pumps: From structure to intracellular Ca2+ handling and cancer, BBA-MOL CELL RES 1863: (6) 1351-1363, 2016
Pászty K, Caride AJ, Bajzer Ž, Offord CP, Padányi R, Hegedus L, Varga K, Strehler EE, Enyedi A: Plasma membrane Ca2+-ATPases can shape the pattern of Ca2+ transients induced by store-operated Ca2+ entry, SCI SIGNAL 8: (364) , 2015
Ribiczey P, Papp B, Homolya L, Enyedi A, Kovacs T: Selective upregulation of the expression of plasma membrane calcium ATPase isoforms upon differentiation and 1,25(OH)D-vitamin treatment of colon cancer cells., BIOCHEM BIOPH RES CO 464: 189-194, 2015
Szebenyi K, Furedi A, Kolacsek O, Csohany R, Prokai A, Kis-Petik K, Szabo A, Bosze Z, Bender B, Tovari J, Enyedi A, Orban TI, Apati A, Sarkadi B: Visualization of Calcium Dynamics in Kidney Proximal Tubules., J AM SOC NEPHROL 26: (11) 2731-2740, 2015
Szebenyi K, Füredi A, Kolacsek O, Pergel E, Bosze Z, Bender B, Vajdovich P, Tovari J, Homolya L, Szakacs G, Heja L, Enyedi A, Sarkadi B, Apati A, Orban TI: Generation of a Homozygous Transgenic Rat Strain Stably Expressing a Calcium Sensor Protein for Direct Examination of Calcium Signaling, SCI REP 5: , 2015





 

Events of the project

 
2018-11-22 10:37:03
Résztvevők változása
2017-07-25 10:06:54
Résztvevők változása




Back »