Describing drug metabolism and regulatory interactions in the chemoimmune system using systems biology approaches  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
111678
Type K
Principal investigator Hegedűs, Tamás Zoltán
Title in Hungarian A kemoimmunitási rendszer működésének és szabályozásának leírása rendszerbiológiai eszközökkel
Title in English Describing drug metabolism and regulatory interactions in the chemoimmune system using systems biology approaches
Keywords in Hungarian gyógyszer metabolizmus, kemoimmunitási rendszer, szerkezeti rendszerbiológia, számításos biológia, kinetikai modellezés
Keywords in English drug metabolism, chemoimmune system, structural systems biology, computational biology, kinetic modeling
Discipline
Bioinformatics (Council of Medical and Biological Sciences)75 %
Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Ortelius classification: Molecular biophysics
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Metabolism
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Molecular Biophysics Research Group (Office for Research Groups Attached to Universities and Other Institutions)
Participants András, Kinga
Bartos, Zsuzsanna
Csizmadia, Georgina
Farkas, Bianka Vivien
Feller, Tímea
Jakab, Kristóf
Kósa, Nikoletta
László, Laura
Nerada, Zsuzsanna
Padányi, Rita
Sarankó, Hajnalka
Szöllősi, Dániel
Tordai, Hedvig
Török, György
Tóth, Attila
Zámbó, Boglárka
Starting date 2015-01-01
Closing date 2019-06-30
Funding (in million HUF) 43.690
FTE (full time equivalent) 27.11
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
Munkánk során a sejtes kemo-immun (ChI) rendszert, amelyet metabolikus enzimek, membrán transzporterek és transzkripciós faktorok alkotnak, számításos módszerekkel tanulmányoztuk. Ezek a fehérjék kémiailag eltérő molekulákat ismernek fel szubsztrátként, így jelentős hatással vannak gyógyszerek felszívódására, eloszlására, metabolizmusára, kiválasztására és toxicitására. E széleskörű szubsztrátfelismerés jellemzésére vegyületek kölcsönhatását vizsgáltuk olyan regulátorokkal és effektorokkal, amelyek kémiailag hasonló molekulákat ismernek fel, mint például az AhR nukleáris receptor és az ABCG2 multidrog transzporter. Elsőként létrehoztunk egy megalapozott ABCG2 szerkezeti modellt, s molekuláris dinamikai szimulációkkal jellemeztük betegséget okozó mutációk fehérje szerkezetre és dinamikára kifejtett hatását. Hálózati módszereket alkalmazva megalkottunk egy kinetikai modellt, amely kvantitív módon írja le a ChI fehérjék kölcsönhatásait. Az alapkutatási eredményeink mellett publikus eszközöket is létrehoztunk, mint amilyen az ABC fehérék tanulmányozását megkönnyítő mutációs adatbázis, a vörösvérsejtekben található membránfehérjéket magába foglaló adatbázis diagnosztikai módszerek fejlesztéséhez, és egy web-szerver membránfehérjék transzmembránrégióinak meghatározására krio-EM denzitások felhasználásával. Összefoglalva, eredményeink egy része specifikus adott fehéréjékre (pl. ABC fehérjék), más részük általánosan használható eszköz a membránfehérjék területén.
Results in English
We studied the function and regulation of the cellular chemoimmune (ChI) system formed by metabolic enzymes, membrane transporters, and transcription factors using tools of computational biology. These proteins recognize compounds with highly diverse chemical structures, thus influencing drug absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity. We described the interaction of drugs with regulators and effectors, such as the aryl-hydrocarbon receptor and the ABCG2 multidrug transporter, which recognize chemically similar compounds, to learn the atomic details of multidrug recognition. We were the first to generate a valid structural model for ABCG2 and characterized the structural effect of its disease associated point mutations using molecular dynamics simulations. Network science approaches were applied to build a complex kinetic model to characterize quantitatively the regulatory interactions between ChI proteins. In addition to basic research, our results involve publicly available resources, including a database with mutations of ABC proteins to facilitate their investigation, a database with membrane proteins present in red blood cells to support the development of diagnostic tools, and a web server for determining the membrane boundaries of membrane proteins using cryo-EM density maps. In summary, our results involve both novel data on a specific set of proteins (e.g. ABC proteins) and more generally applicable resources for the membrane protein field.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=111678
Decision
Yes





 

List of publications

 
Farkas Bianka, Csizmadia Georgina, Katona Eszter, Tusnády Gábor, Hegedűs Tamás: MemBlob database and server for identifying transmembrane regions using cryo-EM maps, BIOINFORMATICS 0: p. 0., 2019
Farkas Bianka, Tordai Hedvig, Padányi Rita, Tordai Attila, Gera János, Paragi Gábor, Hegedűs Tamás: Discovering the chloride pathway in the CFTR channel, CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES 0: p. 0., 2019
Csizmadia Georgina, Farkas Bianka, Spagina Zoltán, Tordai Hedvig, Hegedűs Tamás: Quantitative comparison of ABC membrane protein type I exporter structures in a standardized way, COMPUTATIONAL AND STRUCTURAL BIOTECHNOLOGY JOURNAL 16: pp. 396-403., 2018
Zámbó B, Bartos Z, Mózner O, Szabó E, Várady G, Poór G, Pálinkás M, Andrikovics H, Hegedűs T, Homolya L, Sarkadi B: Clinically relevant mutations in the ABCG2 transporter uncovered by genetic analysis linked to erythrocyte membrane protein expression, SCIENTIFIC REPORTS 8: (1) 7487, 2018
Gamberucci A, Marcolongo P, Nemeth CE, Zoppi N, Szarka A, Chiarelli N, Hegedus T, Ritelli M, Carini G, Willaert A, Callewaert BL, Coucke PJ, Benedetti A, Margittai E, Fulceri R, Banhegyi G, Colombi M: GLUT10-Lacking in Arterial Tortuosity Syndrome-Is Localized to the Endoplasmic Reticulum of Human Fibroblasts., INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 18: (8) 1820, 2017
Schwaner E, Nemeth Z, Jani PK, Kajdacsi E, Debreczeni ML, Doleschall Z, Dobo J, Gal P, Rigo J, Andras K, Hegedus T, Cervenak L: Transcriptome analysis of inflammation-related gene expression in endothelial cells activated by complement MASP-1., SCIENTIFIC REPORTS 7: (1) 10462, 2017
Szöllosi D, Chiba P, Szakács G, Stockner T, Hegedus T: Mechanism of drug transport by ABC multidrug proteins in structural perspectives, AMINO ACIDS PEPTIDES AND PROTEINS 41: pp. 152-187., 2017
Tordai H, Jakab K, Gyimesi G, András K, Brózik A, Sarkadi B, Hegedus T: ABCMdb reloaded: Updates on mutations in ATP binding cassette proteins, DATABASE-JOURNAL OF BIOLOGICAL DATABASES AND CURATION 2017: (1) bax023, 2017
Tordai H, Leveles I, Hegedus T: Molecular dynamics of the cryo-EM CFTR structure, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 491: (4) pp. 986-993., 2017
László L, Sarkadi B, Hegedüs T: Jump into a new fold-A homology based model for the ABCG2/BCRP multidrug transporter, PLOS ONE 11: (10) e0164426, 2016
Macalou S, Robey RW, Jabor Gozzi G, Shukla S, Grosjean I, Hegedus T, Ambudkar SV, Bates SE, Di Pietro A: The linker region of breast cancer resistance protein ABCG2 is critical for coupling of ATP-dependent drug transport, CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES 73: (9) pp. 1927-1937., 2016
Söveges B, Imre T, Szende T, Póti Á L, Cserép G B, Hegedűs T, Kele P, Németh K: Systematic study of protein labeling by fluorogenic probes using cysteine targeting vinyl sulfone-cyclooctyne tags, ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY 14: (25) pp. 6071-6078., 2016
Szakács G, Hegedűs T, Sarkadi B: Inborn Errors of the Cellular Expression and Localization of ABCG2 and ABCB6. A Database for ABC Transporter Mutations, In: Anthony, George (szerk.) ABC Transporters - 40 Years on 2016, Springer International Publishing (2016) pp. 341-355., 2016
Szollosi D, Erdei A, Gyimesi G, Magyar C, Hegedus T: Access Path to the Ligand Binding Pocket May Play a Role in Xenobiotics Selection by AhR., PLOS ONE 11: (1) e0146066, 2016
Hegedüs C, Telbisz A, Hegedus T, Sarkadi B, Özvegy-Laczka C: Lipid Regulation of the ABCB1 and ABCG2 Multidrug Transporters, ADVANCES IN CANCER RESEARCH 125: pp. 97-137., 2015
Hegedus T, Chaubey PM, Varady G, Szabo E, Saranko H, Hofstetter L, Roschitzki B, Stieger B, Sarkadi B: Inconsistencies in the red blood cell membrane proteome analysis: generation of a database for research and diagnostic applications., DATABASE-JOURNAL OF BIOLOGICAL DATABASES AND CURATION 2015: bav056, 2015
Tóth A, Brózik A, Szakács G, Sarkadi B, Hegedûs T: A novel mathematical model describing adaptive cellular drug metabolism and toxicity in the chemoimmune system, PLOS ONE 10: (2) e0115533, 2015
Zámbó B, Bartos Z, Mózner O, Szabó E, Várady G, Poór G, Pálinkás M, Andrikovics H, Hegedűs T, Homolya L, Sarkadi B: Clinically relevant mutations in the ABCG2 transporter uncovered by genetic analysis linked to erythrocyte membrane protein expression, Sci Rep. 8(1):7487., 2018
Csizmadia G, Farkas B, Spagina Z, Tordai H, Hegedűs T: Quantitative comparison of ABC membrane protein type I exporter structures in a standardized way, Comput Struct Biotechnol J. 16:396-403, 2018
Farkas B, Gera J, Paragi G, Tordai H, Hegedűs T: Characterization of the CFTR chloride channel, ITTS Inaugural Conference, Vienna, Austria, 2018
Schwaner E, Nemeth Z, Jani PK, Kajdacsi E, Debreczeni ML, Doleschall Z, Dobo J, Gal P, Rigo J, Andras K, Hegedus T, Cervenak L: Transcriptome analysis of inflammation-related gene expression in endothelial cells activated by complement MASP-1., SCI REP 7: (1) , 2017
Szöllosi D, Chiba P, Szakács G, Stockner T, Hegedus T: Mechanism of drug transport by ABC multidrug proteins in structural perspectives, AMINO ACIDS PEPT PROTEIN 41: 152-187, 2017
Tordai H, Jakab K, Gyimesi G, András K, Brózik A, Sarkadi B, Hegedus T: ABCMdb reloaded: Updates on mutations in ATP binding cassette proteins, DATABASE-OXFORD 2017: (1) , 2017
Tordai H, Leveles I, Hegedus T: Molecular dynamics of the cryo-EM CFTR structure., BIOCHEM BIOPH RES CO 491: (4) 986-993, 2017
László L, Sarkadi B, Hegedüs T: Jump into a new fold-A homology based model for the ABCG2/BCRP multidrug transporter, PLOS ONE 11: (10) , 2016
Macalou S, Robey RW, Jabor Gozzi G, Shukla S, Grosjean I, Hegedus T, Ambudkar SV, Bates SE, Di Pietro A: The linker region of breast cancer resistance protein ABCG2 is critical for coupling of ATP-dependent drug transport, CELL MOL LIFE SCI 73: (9) 1927-1937, 2016
Söveges B, Imre T, Szende T, Póti Á L, Cserép G B, Hegedűs T, Kele P, Németh K: Systematic study of protein labeling by fluorogenic probes using cysteine targeting vinyl sulfone-cyclooctyne tags, ORG BIOMOL CHEM 14: (25) 6071-6078, 2016
Szöllosi D, Chiba P, Szakács G, Stockner T, Hegedus T: Mechanism of drug transport by ABC multidrug proteins in structural perspectives, AMINO ACIDS PEPT PROTEIN 41: 152-187, 2016
Szollosi D, Erdei A, Gyimesi G, Magyar C, Hegedus T: Access Path to the Ligand Binding Pocket May Play a Role in Xenobiotics Selection by AhR., PLOS ONE 11: (1) e0146066, 2016
Hegedüs C, Telbisz A, Hegedus T, Sarkadi B, Özvegy-Laczka C: Lipid Regulation of the ABCB1 and ABCG2 Multidrug Transporters, ADV CANCER RES 125: 97-137, 2015
Hegedus T, Chaubey PM, Varady G, Szabo E, Saranko H, Hofstetter L, Roschitzki B, Stieger B, Sarkadi B: Inconsistencies in the red blood cell membrane proteome analysis: generation of a database for research and diagnostic applications., DATABASE-OXFORD 2015: bav056, 2015
Macalou S, Robey RW, Jabor Gozzi G, Shukla S, Grosjean I, Hegedus T, Ambudkar SV, Bates SE, Di Pietro A: The linker region of breast cancer resistance protein ABCG2 is critical for coupling of ATP-dependent drug transport., CELL MOL LIFE SCI 1: 0, 2015
Tóth A, Brózik A, Szakács G, Sarkadi B, Hegedûs T: A novel mathematical model describing adaptive cellular drug metabolism and toxicity in the chemoimmune system, PLOS ONE 10: (2) , 2015





 

Events of the project

 
2018-09-17 10:07:26
Résztvevők változása
2018-08-03 08:50:31
Résztvevők változása
2018-03-23 12:05:03
Résztvevők változása
2017-07-27 12:50:35
Résztvevők változása
2017-02-27 09:34:01
Résztvevők változása
2015-10-27 08:06:41
Résztvevők változása
2015-05-26 08:05:22
Résztvevők változása




Back »