Development of a mixed quantum mechanical/molecular mechanical method and its application to biochemical systems  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
111862
Type K
Principal investigator Ferenczy, György
Title in Hungarian Vegyes kvantum mechanikai/molekula mechanika módszer fejlesztése és alkalmazása biokémiai rendszerekre
Title in English Development of a mixed quantum mechanical/molecular mechanical method and its application to biochemical systems
Keywords in Hungarian QM/MM, computational biochemistry
Keywords in English QM/MM, számítógépes biokémia
Discipline
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)70 %
Ortelius classification: Physical chemistry
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)30 %
Panel Natural Sciences Committee Chairs
Department or equivalent Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences)
Participants Bogár, Ferenc
Hégely, Bence
Jójárt, Balázs
Keserü, György Miklós
Kiss, Dóra Judit
Paragi, Gábor
Tarcsay, Ákos
Vass, Márton
Viskolcz, Béla
Starting date 2015-01-01
Closing date 2019-12-31
Funding (in million HUF) 24.672
FTE (full time equivalent) 10.85
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A vegyes kvantum mechanikai/molekula mechanikai (QM/MM) módszerek összetett kémiai és biokémiai rendszerek leírására szolgálnak olyan módon, hogy a teljes rendszert két alrendszerre osztva a központi részt kvantum mechanikai, az azt körülvevő környezetet pedig molekula mechanikai módszerrel kezelik. Korábbi munkánkban előnyös módszert javasoltunk ab inició Hartree-Fock szintű hullámfüggvény számítására olyan esetekre, amelyekben az alrendszereket kovalens kötés kapcsolja össze. A jelen kutatás célja ennek a módszernek a továbbfejlesztése, számítógépes programba való implementálása, teljesítőképességének vizsgálata és alkalmazása. Kiterjesztése nyílt héjú rendszerekre alkalmassá fogja tenni gyökök kezelésére. A módszer szolgáltatta Hartree-Fock szintű hullámfüggvény – lokalizálás után – alkalmas kiindulópont lokális korrelációs számításokra. A módszer elfogadott kvantum kémiai programba való beépítése lehetőséget nyújt ”link atom” mentes hullámfüggvény alapú ab inició QM/MM eljárás széleskörű alkalmazására. Össze kívánjuk hasonlítani az ab inició rögzített lokalizált pályákat és a link atomokat alkalmazó módszerek teljesítőképességét; a kvantum rendszer méretének megválasztása és ezzel összefüggésben a hullámfüggvény és a számított tulajdonságok minősége lesznek vizsgálatunk tárgyai. A módszer implementálása, valamint optimális alkalmazási módjának és teljesítőképességének feltérképezése után változatos biokémiai problémákra kívánjuk alkalmazni. Néhány közülük: Nukleobázis alapú kvadruplex rendszerek stabilitása és kation kötő képessége; alfaC centrált gyök kialakulásának hatása cignolin térszerkezetére; Glutation és OH. gyök kölcsönhatása;…

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Célkitűzésünk olyan QM/MM módszert fejleszteni és számítógépes programba illeszteni, amely előnyös alternatívát kínál a jelenleg elterjedt eljárásoknak és széles körben hozzáférhető. Az előzetes eredmények alapján eljárásunk előnyöket kínál az elterjedten alkalmazott „link atom” módszerrel szemben. A tesztelés és a későbbi alkalmazások kivitelezéséhez módszerünket be kívánjuk építeni elfogadott kvantumkémiai és QM/MM interface programokba. Eljárásunk és a link atom” módszer összehasonlító elemzése alapján megállapítható lesz eljárásunk alkalmazhatóságának optimális módja, így a kvantum alrendszer mérete, az alrendszerek elválasztásának célszerű helye és az előnyösen vizsgálható rendszerek köre. Mindezek ismeretében kívánjuk módszerünket alkalmazni a résztvevő kutató által vizsgált különböző biokémiai problémákban. A számítások a következő kérdések megválaszolásához fognak hozzájárulni. Xantin és guanin nukleobázisok kvardruplexeinek stabilitásához és kation kötő képességéhez hogyan járul hozzá a váz, valamint az oldószer? Milyen szerkezetváltozást inicializálnak szabadgyökök a cignolinban és mi a változás mechanizmusa? Milyen a glutation OH-gyökkel képzett komplexének szerkezete és dinamikai viselkedése? Milyen mechanizmussal történik egyes xenobiotikumok citokróm P450 enzimek által katalizált oxidációja? Milyen hatással vannak egyes fémionok az amiloid beta aggregációjára? Mi az enzim katalizálta reakció, valamint az irreverzibilis gátlás mechanizmusa néhány gyógyszerkutatásban is vizsgált enzim esetén?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A vegyes QM/MM módszereket elterjedten alkalmazzák összetett kémiai és biokémiai rendszerek vizsgálatára. Kémiai kötéssel összekapcsolt kvantum és klasszikus alrendszerek kezelésére javasolt módszerünk új, a korábbinál hatékonyabb számítások lehetőségét ígéri az alrendszerek határán fellépő mesterséges hatások csökkentése és a kvantum alrendszer kisebb kiterjedésének következményeként. Az alrendszerek újonnan fejlesztett elválasztásának ab inició Hartree-Fock és lokális elektron korrelációs eljárásokat alkalmazó számítógépes programokba való integrálása lehetővé teszi a számítási módszer széleskörű és rutinszerű felhasználását. Ez elősegíti a QM/MM módszerek eredményes alkalmazását elektronátrendeződéssel járó folyamatokra, így kémiai reakciókra, különös tekintettel enzim katalizálta biokémiai folyamatokra, valamint spektroszkópiai tulajdonságokra, továbbá kísérletekből (röntgen, NMR) származó szerkezeti adatok finomítására. Ezzel hatékonyan tud hozzájárulni új vegyületek tervezéséhez a gyógyszerkutatás és az anyagtudomány területén.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A vegyes kvantum mechanikai/molekula mechanikai (QM/MM) módszerek összetett kémiai és biokémiai rendszerek elektronátrendeződéssel járó folyamatainak leírására szolgálnak. Alkalmasak többek között kémiai és biokémiai reakciók modellezésére, és így növekvő szerepet játszanak új tulajdonságú anyagok és gyógyszerhatóanyagok tervezésében. Kutatásunk célja e módszerek fejlesztése. Korábbi eredményeinkre építve olyan eljárást javasolunk és implementálunk számítógépes programba, amely hatékony számítást tesz lehetővé többek között biopolimerek (fehérjék, DNS) részvételével végbemenő kémiai folyamatok kvantitatív vizsgálatára. Az eljárást egyrészt széleskörűen elérhetővé kívánjuk tenni, másrészt alkalmazni kívánjuk több problémára, köztük az oxidatív stressz okozta folyamatok, valamint gyógyszerek és gyógyszerjelöltek metabolizmusának vizsgálatára.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Mixed quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) methods are able to describe complex (bio)chemical systems. They divide the total system into two subsystems; the central subsystem is treated at QM level while the environment embedding the central subsystem is treated at MM level. We have recently proposed an efficient method for separating covalently bound QM and MM subsystems. The objective of the current project is to further develop the method, to implement it in a computer program, to test its performance and to apply it to various problems. The extension of method to open shell systems will make it suitable to handle radicals. The wave-function obtained from the method can be localized and then it is a suitable starting point for local correlation calculations. The implementation to a recognized quantum chemical program suite will make it possible to routinely use a “link atom” free, wave-function based ab initio QM/MM method. We will compare the performance of the methods using fixed localized orbitals at the QM/MM boundary on one hand and link atoms on the other; the quality of the wave-function and calculated properties will be examined with varying QM subsystem size. Having implemented and tested, the method will be applied to various biochemical problems, like i) stability and cation binding capacity of self-assembling quadruplex system of nucleobases, ii) the effect of alphaC radical formation on the structure of the chignolin mini protein, iii) interaction between glutathione and OH radical, iv) biotransformation catalysed by P450 isozymes, v) binding of metal ions to amyloid beta peptide,…

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our objective is to develop a QM/MM method and to implement it to an existing program for quantum chemical calculations so that it will offer distinct advantages over currently used methods and it will be widely available. Owing to the preliminary results our method for separating covalently bound QM and MM subsystems compares favourably with the widely used link atom approach. In order to facilitate testing and routine applications we intend to implement our method into an established QM code and to make this code compatible with a QM/MM interface. A comparative analysis of our method and the link atom approach will reveal the scope and optimal parameters of our method, like the size of the QM subsystem, the location of the subsystem boundary and properties effectively calculated. Based on these results the method is planned to be applied for various biochemical problems currently investigated by project participants. Calculations will contribute to answer to the following questions. How do the backbone and the solvent contribute to the stability and cation binding capacity of quadruplexes formed by xanthine and guanine nucleobasis? What kind of structural changes initialized by free radicals in the chignoline miniprotein and what is the mechanism of the structural change? What is the structure and dynamical behaviour of the gluthation-OH radical complex? What is the mechanism of the P450 catalysed oxidative metabolism of selected xenobiotics? How amyloid beta aggregation is affected by metal ions? What is the mechanism of enzyme catalysed reactions and irreversible enzyme inhibitions for selected enzymes of pharmaceutical interest?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Mixed QM/MM methods are widely used to study complex chemical and biochemical systems. Our novel method designed to treat covalently bound QM and MM subsystems favourably decreases the artefacts at the subsystem boundary and allows the use of small QM subsystems with a high level quantum chemical method. The development and implementation of the novel method into a recognised quantum chemical program with Hartree-Fock and local correlation methods will allow the routine application of QM/MM schemes for processes with electronic structure reorganization. Typical applications include chemical reactions, spectroscopic properties, and the refinement of structural data derived from experiments (X-ray, NMR). A field of particular interest is the study of the mechanism of biochemical reactions. The method offers improved support to the design of new chemical entities in pharmaceutical research and material science.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Mixed quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) methods are able to describe electron reorganisation processes of complex chemical and biochemical systems. They are suitable to model chemical reactions and they play an increasingly important role in the design of new chemical entities in the field of pharmaceutical research and material science. The objective of the project is to improve QM/MM computational schemes. Based on our former results we propose to develop and implement a novel model that improves the efficiency of QM/MM calculations applied to chemical reactions of biopolymers (proteins, DNA). We plan to make the method widely available and to apply it to various problems, like processes playing a role in oxidative stress and the metabolism of drugs and drug candidates.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Módszertani fejlesztésünk során az MRCC (QM) és AMBER (MM) programokat összekapcsolva lehetővé tettük QM és MM alrendszerek elválasztását „link atom”-mal és rögzített lokalizált pályákkal. A két elválasztással kapott eredmények részletes vizsgálatával megállapítottuk, hogy az elméletileg megalapozott rögzített lokalizált pályákat alkalmazó eljárás nem szolgáltat pontosabb eredményeket, mint az intuitív „link atom” módszer, bár utóbbi implementálása egyszerűbb. MM, QM és QM/MM számításokat végeztünk terápiás jelentőséggel rendelkező biokémiai rendszerekre. A katalitikus mechanizmus részleteit feltártuk a D-aminosav oxidáz (DAAO), a skizofréniában szerepet játszó flavoenzim, a MurA antibakteriális célpont, valamint a box H/ACA pszeudouridine szintáz, az RNS egy poszttranszlációs módosítását végző RNS-fehérje komplex esetében. DAAO inhibitorok kötődési módjának és kölcsönhatásinak sikeres azonosítását végeztük el új inhibitorok tervezésének támogatására. Megmutattuk, hogy számításokkal elkülöníthetők a MurA kovalens inhibitorai az inaktív vegyületektől, továbbá cisztein oldalláncok reaktivitása egyszerűen számítható leírókkal értelmezhető, amely felismerések kovalens inhibitorok tervezését segítik. Kötődési mód és szabadenergia számítások feltárták, hogy egy peptid mimetikum hogyan gátolja az amiloid-β42 Alzheimer-kórban megjelenő konformációs változását. Nukleobázisok által képzett kvadruplexek ionkötő képességét és az ionok áthaladásának részleteit értelmeztük számításokkal.
Results in English
Methodological developments were performed by creating an interface to the MRCC (QM) and AMBER (MM) programs. The new scheme allows the use the link atom and the frozen localized orbital based separation of the subsystems. Detailed analysis of the performance of these methods revealed that the theoretically solid frozen localized orbital approach does not give results superior to the intuitive link atom method although the implementation of the latter is simpler. MM, QM and QM/MM calculation were applied to various therapeutically relevant biochemical systems. Details of the catalytic mechanism of D-Amino acid oxidase (DAAO), a flavoenzyme whose inhibition is expected to be beneficial in schizophrenia, the MurA enzyme, an established antibacterial target and the box H/ACA pseudouridine synthase, a protein-RNA complex responsible for posttranslational RNA modifications have been revealed. The binding mode and interactions of a series of DAAO inhibitors have been elucidated with the perspective of developing improved inhibitors with therapeutic potential. It was shown that calculations are able to separate MurA covalent inhibitors from inactive compounds thus supporting inhibitor design. Binding mode and binding free energy calculations showed how a peptide mimetic prevents the conformational change of amyloid-β42, a process assumed to contribute to Alzheimer disease. Ion-binding to and ion-crossing through quadruplexes formed by nucleobases have been interpreted.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=111862
Decision
Yes





 

List of publications

  
Andrea Scarpino, László Petri, Damijan Knez, Tímea Imre, Péter Ábrányi-Balogh, György G. Ferenczy, Stanislav Gobec, György M. Keserű: WIDOCK: A Warhead-Independent Virtual Screening Protocol for Cysteine Targeted Covalent Inhibitors, JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING in revision, 2020
Enrico Margiotta, Stephanie C. C. van der Lubbe, Lucas de Azevedo Santos, Gabor Paragi, Stefano Moro, F. Matthias Bickelhaupt and Célia Fonseca Guerra: Halogen Bonds in Ligand-Protein Systems: Molecular Orbital Theory for Drug Design, JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING in revision, 2020
Kiss, Dóra Judit, Menyhárd, Dóra.K., Oláh, J., Tóth, G., Stirling, A., Ferenczy, György G.: The reaction pathway of pseudouridylation by box H/ACA pseudouridine synthase: Insight from quantum mechanical/molecular mechanical free energy calculations, MANUSCRIPT IN PREPARATION, 2020
J. Gera, G. Ferencz, Z. Kupihar, L. Kovacs, G. Paragi: Ionmobility in natural and artificial quadruplex structures, MANUSCRIPT IN PREPARATION, 2020
Bence Hégely, Ferenc Bogár, György G. Ferenczy, Mihály Kállay: A QM/MM program using frozen localized orbitals and the Huzinaga equation, Theor. Chem. Acc., 2015
Dóra Judit Kiss, Julianna Oláh, Gergely Tóth, Csaba Magyar, Dóra Karancsiné Menyhárd, György G. Ferenczy: Computational study of the reaction mechanism of uridine isomerisation by box H/ACA pseudouridine synthase, Athene's Chemistry Conference, Budapest, Book of Abstract, 2015
Bence Hégely, Péter R. Nagy, György G. Ferenczy, Mihály Kállay: Exact density functional and wave function embedding schemes based on orbital localization, The Journal of Chemical Physics, 2016
D. J. Kiss, J. Oláh, G. Tóth, Cs. Magyar, D. Karancsiné Menyhárd, G. G. Ferenczy: Computational study of the reaction mechanism of the box H/ACA pseudouridine synthase catalysed uridine isomerisation, Book of Abstracts 16th International Conference on Theoretical Aspects of Catalysis Zakopane, Poland June 19-23, 2016, ISBN 978-83-60514-25-2, 2016
Kiss Dóra Judit, Oláh Julianna, Tóth Gergely, Magyar Csaba, Karancsiné Menyhárd Dóra, Ferenczy György: Pszeudouridináz katalizált uridin izomerizáció mechanizmusának vizsgálata kvantumkémiai módszerekkel, http://tab.mta.hu/miskolci-teruleti-bizottsag/esemenyek/kemomoqsar-2016-szimpozium, 2016
Bence Hégely, Péter R. Nagy, György G. Ferenczy, Mihály Kállay: Exact density functional and wave function embedding schemes based on orbital localization, Book of Abstracts International Symposium of Theoretical and Chemical Physics (ISTCP), Grand Forks, North Dakota, USA, 2016
D. J. Kiss, J. Oláh, G. Tóth, D. K. Menyhárd, G. G. Ferenczy: QM/MM study of the reaction mechanism of the box H/ACA pseudouridine synthase catalysed uridine isomerisation, http://www.watoc2017.com/files/WATOC17/Downloads/WATOC17_Poster-Session2.pdf, 2017
György G. Ferenczy: Hybrid quantum mechamics/molecular mechanics (QM/MM) method development and application to biochemical systems, Book of Abstracts 15th Central European Symposium on Theoretical Chemistry, Wisla, Poland, September 3-6, 2017
Zoltán Orgován, György G. Ferenczy, Thomas Steinbrecher, Bence Szilágyi, Dávid Bajusz, György M. Keserű: Validation of tautomeric and protomeric binding modes by free energy calculations. A case study for the structure based optimization of d-amino acid oxidase inhibitors, Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2018
Dóra J. Kiss Julianna Oláh Gergely Tóth Dóra K. Menyhárd György G. Ferenczy: Quantum chemical calculations support pseudouridine synthase reaction through a glycal intermediate and provide details of the mechanism, Theoretical Chemistry Accounts, 2018
J. Gera, T. Szögi, Zs. Bozsó, L. Fülöp, E. E. Barrera, A. M. Rodriguez, L. Méndez, C.M.L. Delpiccolo, E. G. Mata, F. Cioffi, K. Broersen, G. Paragi, R.D. Enriz: Searching for improved mimetic peptides inhibitors preventing conformational transition of amyloid-β42 monomer, BIOORGANIC CHEMISTRY, 2018
Levente M. Mihalovits, György G. Ferenczy, György M. Keserű: Catalytic Mechanism and Covalent Inhibition of UDP‑N‑Acetylglucosamine Enolpyruvyl Transferase (MurA): Implications to the Design of Novel Antibacterials, Journal of Chemical Information and Modeling, 2019
Dóra Judit Kiss, György G. Ferenczy: A detailed mechanism of the oxidative half-reaction of D-amino acid oxidase: another route for flavin oxidation, Organic & Biomolecular Chemistry, 2019




 

Events of the project

  
2017-08-08 14:52:00
Résztvevők változása
2014-11-03 15:24:35
Résztvevők változása



Back »