Development of a mixed quantum mechanical/molecular mechanical method and its application to biochemical systems  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
111862
Type K
Principal investigator Ferenczy, György
Title in Hungarian Vegyes kvantum mechanikai/molekula mechanika módszer fejlesztése és alkalmazása biokémiai rendszerekre
Title in English Development of a mixed quantum mechanical/molecular mechanical method and its application to biochemical systems
Keywords in Hungarian QM/MM, computational biochemistry
Keywords in English QM/MM, számítógépes biokémia
Discipline
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)70 %
Ortelius classification: Physical chemistry
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)30 %
Panel Natural Sciences Committee Chairs
Department or equivalent Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences)
Participants Bogár, Ferenc
Hégely, Bence
Jójárt, Balázs
Keserü, György Miklós
Kiss, Dóra Judit
Paragi, Gábor
Tarcsay, Ákos
Vass, Márton
Viskolcz, Béla
Starting date 2015-01-01
Closing date 2019-12-31
Funding (in million HUF) 24.672
FTE (full time equivalent) 10.85
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
Módszertani fejlesztésünk során az MRCC (QM) és AMBER (MM) programokat összekapcsolva lehetővé tettük QM és MM alrendszerek elválasztását „link atom”-mal és rögzített lokalizált pályákkal. A két elválasztással kapott eredmények részletes vizsgálatával megállapítottuk, hogy az elméletileg megalapozott rögzített lokalizált pályákat alkalmazó eljárás nem szolgáltat pontosabb eredményeket, mint az intuitív „link atom” módszer, bár utóbbi implementálása egyszerűbb. MM, QM és QM/MM számításokat végeztünk terápiás jelentőséggel rendelkező biokémiai rendszerekre. A katalitikus mechanizmus részleteit feltártuk a D-aminosav oxidáz (DAAO), a skizofréniában szerepet játszó flavoenzim, a MurA antibakteriális célpont, valamint a box H/ACA pszeudouridine szintáz, az RNS egy poszttranszlációs módosítását végző RNS-fehérje komplex esetében. DAAO inhibitorok kötődési módjának és kölcsönhatásinak sikeres azonosítását végeztük el új inhibitorok tervezésének támogatására. Megmutattuk, hogy számításokkal elkülöníthetők a MurA kovalens inhibitorai az inaktív vegyületektől, továbbá cisztein oldalláncok reaktivitása egyszerűen számítható leírókkal értelmezhető, amely felismerések kovalens inhibitorok tervezését segítik. Kötődési mód és szabadenergia számítások feltárták, hogy egy peptid mimetikum hogyan gátolja az amiloid-β42 Alzheimer-kórban megjelenő konformációs változását. Nukleobázisok által képzett kvadruplexek ionkötő képességét és az ionok áthaladásának részleteit értelmeztük számításokkal.
Results in English
Methodological developments were performed by creating an interface to the MRCC (QM) and AMBER (MM) programs. The new scheme allows the use the link atom and the frozen localized orbital based separation of the subsystems. Detailed analysis of the performance of these methods revealed that the theoretically solid frozen localized orbital approach does not give results superior to the intuitive link atom method although the implementation of the latter is simpler. MM, QM and QM/MM calculation were applied to various therapeutically relevant biochemical systems. Details of the catalytic mechanism of D-Amino acid oxidase (DAAO), a flavoenzyme whose inhibition is expected to be beneficial in schizophrenia, the MurA enzyme, an established antibacterial target and the box H/ACA pseudouridine synthase, a protein-RNA complex responsible for posttranslational RNA modifications have been revealed. The binding mode and interactions of a series of DAAO inhibitors have been elucidated with the perspective of developing improved inhibitors with therapeutic potential. It was shown that calculations are able to separate MurA covalent inhibitors from inactive compounds thus supporting inhibitor design. Binding mode and binding free energy calculations showed how a peptide mimetic prevents the conformational change of amyloid-β42, a process assumed to contribute to Alzheimer disease. Ion-binding to and ion-crossing through quadruplexes formed by nucleobases have been interpreted.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=111862
Decision
Yes





 

List of publications

 
Andrea Scarpino, László Petri, Damijan Knez, Tímea Imre, Péter Ábrányi-Balogh, György G. Ferenczy, Stanislav Gobec, György M. Keserű: WIDOCK: A Warhead-Independent Virtual Screening Protocol for Cysteine Targeted Covalent Inhibitors, JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING in revision, 2020
Enrico Margiotta, Stephanie C. C. van der Lubbe, Lucas de Azevedo Santos, Gabor Paragi, Stefano Moro, F. Matthias Bickelhaupt and Célia Fonseca Guerra: Halogen Bonds in Ligand-Protein Systems: Molecular Orbital Theory for Drug Design, JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING in revision, 2020
Kiss, Dóra Judit, Menyhárd, Dóra.K., Oláh, J., Tóth, G., Stirling, A., Ferenczy, György G.: The reaction pathway of pseudouridylation by box H/ACA pseudouridine synthase: Insight from quantum mechanical/molecular mechanical free energy calculations, MANUSCRIPT IN PREPARATION, 2020
J. Gera, G. Ferencz, Z. Kupihar, L. Kovacs, G. Paragi: Ionmobility in natural and artificial quadruplex structures, MANUSCRIPT IN PREPARATION, 2020
Bence Hégely, Ferenc Bogár, György G. Ferenczy, Mihály Kállay: A QM/MM program using frozen localized orbitals and the Huzinaga equation, Theor. Chem. Acc., 2015
Dóra Judit Kiss, Julianna Oláh, Gergely Tóth, Csaba Magyar, Dóra Karancsiné Menyhárd, György G. Ferenczy: Computational study of the reaction mechanism of uridine isomerisation by box H/ACA pseudouridine synthase, Athene's Chemistry Conference, Budapest, Book of Abstract, 2015
Bence Hégely, Péter R. Nagy, György G. Ferenczy, Mihály Kállay: Exact density functional and wave function embedding schemes based on orbital localization, The Journal of Chemical Physics, 2016
D. J. Kiss, J. Oláh, G. Tóth, Cs. Magyar, D. Karancsiné Menyhárd, G. G. Ferenczy: Computational study of the reaction mechanism of the box H/ACA pseudouridine synthase catalysed uridine isomerisation, Book of Abstracts 16th International Conference on Theoretical Aspects of Catalysis Zakopane, Poland June 19-23, 2016, ISBN 978-83-60514-25-2, 2016
Kiss Dóra Judit, Oláh Julianna, Tóth Gergely, Magyar Csaba, Karancsiné Menyhárd Dóra, Ferenczy György: Pszeudouridináz katalizált uridin izomerizáció mechanizmusának vizsgálata kvantumkémiai módszerekkel, http://tab.mta.hu/miskolci-teruleti-bizottsag/esemenyek/kemomoqsar-2016-szimpozium, 2016
Bence Hégely, Péter R. Nagy, György G. Ferenczy, Mihály Kállay: Exact density functional and wave function embedding schemes based on orbital localization, Book of Abstracts International Symposium of Theoretical and Chemical Physics (ISTCP), Grand Forks, North Dakota, USA, 2016
D. J. Kiss, J. Oláh, G. Tóth, D. K. Menyhárd, G. G. Ferenczy: QM/MM study of the reaction mechanism of the box H/ACA pseudouridine synthase catalysed uridine isomerisation, http://www.watoc2017.com/files/WATOC17/Downloads/WATOC17_Poster-Session2.pdf, 2017
György G. Ferenczy: Hybrid quantum mechamics/molecular mechanics (QM/MM) method development and application to biochemical systems, Book of Abstracts 15th Central European Symposium on Theoretical Chemistry, Wisla, Poland, September 3-6, 2017
Zoltán Orgován, György G. Ferenczy, Thomas Steinbrecher, Bence Szilágyi, Dávid Bajusz, György M. Keserű: Validation of tautomeric and protomeric binding modes by free energy calculations. A case study for the structure based optimization of d-amino acid oxidase inhibitors, Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2018
Dóra J. Kiss Julianna Oláh Gergely Tóth Dóra K. Menyhárd György G. Ferenczy: Quantum chemical calculations support pseudouridine synthase reaction through a glycal intermediate and provide details of the mechanism, Theoretical Chemistry Accounts, 2018
J. Gera, T. Szögi, Zs. Bozsó, L. Fülöp, E. E. Barrera, A. M. Rodriguez, L. Méndez, C.M.L. Delpiccolo, E. G. Mata, F. Cioffi, K. Broersen, G. Paragi, R.D. Enriz: Searching for improved mimetic peptides inhibitors preventing conformational transition of amyloid-β42 monomer, BIOORGANIC CHEMISTRY, 2018
Levente M. Mihalovits, György G. Ferenczy, György M. Keserű: Catalytic Mechanism and Covalent Inhibition of UDP‑N‑Acetylglucosamine Enolpyruvyl Transferase (MurA): Implications to the Design of Novel Antibacterials, Journal of Chemical Information and Modeling, 2019
Dóra Judit Kiss, György G. Ferenczy: A detailed mechanism of the oxidative half-reaction of D-amino acid oxidase: another route for flavin oxidation, Organic & Biomolecular Chemistry, 2019





 

Events of the project

 
2017-08-08 14:52:00
Résztvevők változása
2014-11-03 15:24:35
Résztvevők változása




Back »