Fibrinolysis at the interface of inflammation and atherosclerosis  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
112612
Type K
Principal investigator Kolev, Kraszimir
Title in Hungarian Fibrinolízis a gyulladás és atherosclerosis határterületén
Title in English Fibrinolysis at the interface of inflammation and atherosclerosis
Keywords in Hungarian fibrin, vérlemezke, plazmin, neutrofil leukocita, stroke, szívinfarktus
Keywords in English fibrin, platelet, plasmin, neutrophil leukocyte, stroke, myocardial infarction
Discipline
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Medical Biochemistry (Semmelweis University)
Participants Chinopoulos, Christos
Gubucz, István
Komorowicz, Erzsébet
Léránt, István
Machovich, Raymund
Marosfői, Miklós
Nagy, Zoltán
Szabó, László
Szelid, Zsolt László
Tanka-Salamon, Anna
Varga, Zoltán
Starting date 2015-01-01
Closing date 2018-12-31
Funding (in million HUF) 39.984
FTE (full time equivalent) 16.00
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
A négyéves kutatási projekt számos új elméleti és klinikai jelentőségű ismerethez vezetett, amely hozzájárul a gyulladás és fibrinolízis molekuláris szintű kölcsönhatásainak jobb megértéséhez, ill. ezek szerepének tisztázásához betegségek pathomechanizmusában. A kutatási tervben megfogalmazott célkitűzésekkel összhangban a projekt főeredményei: 1) Plazmakörnyezetben az aktivált neutrofilek által kibocsájtott extracelluláris csapdák (NET-ek) és izolált komponenseik (DNS, hisztonok) módosítják a fibrin szerkezetet, csökkentik a fibrin permeabilitását, védik a trombint antitrombinnal szemben és csökkentik a fibrin érzékenységét fibrinolízisre. 2) A NET tartalmú trombusok destabilizációjához hatékony eszköz a dezoxiribonukleázok alkalmazása, a heparin és eltérő méretű és szulfatáltságú származékai pedig semlegesítik a hisztonok hatásait a fibrin képződésére és oldására. 3) Az extracelluláris mátrix (ECM) egyik meghatározó komponense, a hialuronsav stabilizálja a fibrin szerkezetet, de gyulladás kapcsán történő fragmentációjával elveszíti ezt a tulajdonságát és elősegíti az ECM átalakulásait. 4) A vérlemezkék trombust stabilizáló hatása növelhető a mitochondriális permebilitás tranziciós pórus (MPTP) blokkolásával és a vérlemezke ADP-érzékenysége fokozható az MPTP egyik komponensének (ciklofilin D) farmakológiai gátlásával (ciklosporin A-val). Reaktív oxigén származékok jelenléte, ami gyulladásra is jellemző, felerősíti az MPTP-gátlást kísérő vérlemezke-funkció változásait.
Results in English
The results of the four-year research contributed to our improved understanding of the molecular links between fibrinolysis and inflammation. In line with the objectives formulated in the research plan the main findings from the project can be summarized as follows. 1) Extracellular traps released by activated neutrophils (NETs) and their major constituents DNA and histones alter the fibrin architecture in plasma clots, while NETs contribute to a decreased lytic susceptibility. NETs protect thrombin against inhibition by its major plasma inhibitor, antithrombin. 2) The NET-mediated thrombus stabilization can be overcome by DNase and the effects of histones can be neutralized by heparin and its derivatives of varying size and degree of sulfation. 3) Hyaluronic acid, a major constituent of the extracellular matrix (ECM), stabilizes the structure of fibrin, but its fragmentation (e.g. in inflammation) results in loss of this effect, thus promoting the ECM rearrangements. 4) Blockade of the opening of the mitochondrial permeability transition pore (MPTP) enhances the thrombus stabilizing effect of platelets and pharmacological inhibition of cyclophilin D (e.g. with Cyclosporine A) increases the ADP-sensitivity of platelets. Reactive oxygen species that are formed in inflammation augment the changes in platelet function accompanying the MPTP blockade.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=112612
Decision
Yes





 

List of publications

 
Farkas AZ, Farkas VJ, Bálint K, Gubucz I, Szikora I, Nagy A, Sótonyi P, Hidi L, Merkely B, Kolev K: Contribution of Neutrophil Extracellular Trap (NET) Components to the Structure of Thrombi from Therapeutic Intervention in Ischemic Coronary, Peripheral and Cerebral Artery Disease, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 1: (Suppl.1) 329, 2017
Farkas VJ, Kőhidai L, Szabó L, Chinopoulos C, Polgár L, Kolev K, Varjú I: Cyclophilin D Restricts the Lytic Susceptibility of Fibrin via Modulation of Platelet Functions, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 1: (Suppl.1) 1232, 2017
Kolev K: Clotting mechanisms related to embolic stroke, INTERV NEURORADIOL 23: (1S) 73-74, 2017
Komorowicz E, Balázs N, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: Hyaluronic acid decreases the mechanical stability, but increases the lytic resistance of fibrin matrices, MATRIX BIOL 63: 55-68, 2017
Tanka-Salamon A, Bóta A, Wacha A, Mihály J, Lovas M, Kolev K: Structure and function of trypsin-loaded fibrinolytic liposomes, BIOMED RES INT 2017: , 2017
Thelwell C, Farkas AZ, Farkas VJ, Kolev K: Comparative Functional Studies of Thrombin and Staphylocoagulase in Terms of Clotting Kinetics and Properties of the Resultant Fibrin, Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 1: (Suppl.1) 455, 2017
Varjú I, Longstaff C, Szabó L, Farkas AZ, Varga-Szabó VJ, Tanka-Salamon A, Machovich R, Kolev K: DNA, histones and neutrophil extracellular traps exert anti-fibrinolytic effects in a plasma environment, THROMB HAEMOSTASIS 113: (6) 1289-1298, 2015
Kovács A, Sótonyi P, Nagy AI, Tenekedjiev K, Wohner N, Komorowicz E, Kovács E, Nikolova N, Szabó L, Kovalszky I, Machovich R, Szelid Z, Becker D, Merkely B, Kolev K: Ultrastructure and composition of thrombi in coronary and peripheral artery disease: correlations with clinical and laboratory findings, THROMB RES 135: (4) 760-766, 2015
Longstaff C, Kolev K: Basic mechanisms and regulation of fibrinolysis, J THROMB HAEMOST 13: S98-S105, 2015
Sandor GL, Kiss Z, Bocskai ZI, Kolev K, Takacs AI, Juhasz E, Kranitz K, Toth G, Gyenes A, Bojtar I, Juhasz T, Nagy ZZ: Evaluation of the mechanical properties of the anterior lens capsule following femtosecond laser capsulotomy at different pulse energy settings., J REFRACT SURG 31: (3) 153-157, 2015
Ecsedy M, Sandor GL, Takacs AI, Kranitz K, Kiss Z, Kolev K, Nagy ZZ: Femtosecond laser-assisted cataract surgery in Alport syndrome with anterior lenticonus., EUR J OPHTHALMOL 25: (6) 507-511, 2015
Nikolova ND, Chai S, Ivanova SD, Kolev K, Tenekedjiev K: Bootstrap Kuiper Testing of the Identity of 1D Continuous Distributions using Fuzzy Samples, INT J COMPUT INT SYS 8: (Suppl.2) 63-75, 2015
Longstaff C, Hogwood J, Gray E, Komorowicz E, Varjú I, Varga Z, Kolev K: Neutralization of the anti-coagulant effects of heparin by histones in blood plasma and purified systems, THROMB HAEMOSTASIS 115: (3) 591-599, 2016
Görög A, Németh K, Kolev K, Zone JJ, Mayer B, Silló P, Bognár P, Kárpáti S: Circulating Transglutaminase 3 – Immunoglobulin A immune complexes in dermatitis herpetiformis, J INVEST DERMATOL 136: (8) 1729-1731, 2016
Kolev K, Longstaff C: Bleeding related to disturbed fibrinolysis, BRIT J HAEMATOL 175: 12-23, 2016
Görög A, Németh K, Szabó L, Mayer B, Silló P, Kolev K, Kárpáti S: Decreased fibrinolytic potential and morphological changes of fibrin structure in dermatitis herpetiformis, J DERMATOL SCI 84: (1) 17-23, 2016
Stachon T, Kolev K, Flaskó Z, Seitz B, Langenbucher A, Szentmáry N: Arginase activity, urea concentration and hydroxyproline synthesis are reduced in keratoconus keratocytes, GRAEF ARCH CLIN EXP 255(1):91-97, 2017
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabó L, Tenekedjiev K, Kolev K: Free Fatty Acids Modulate Thrombin Mediated Fibrin Generation Resulting In Less Stable Clots, PLOS ONE 11:, 2016
Komorowicz E, Balázs N, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: Hyaluronic acid decreases the mechanical stability, but increases the lytic resistance of fibrin matrices, MATRIX BIOL 63: 55-68, 2017
Tanka-Salamon A, Bóta A, Wacha A, Mihály J, Lovas M, Kolev K: Structure and function of trypsin-loaded fibrinolytic liposomes, BIOMED RES INT 2017:, 2017
Farkas ÁZ; Farkas VJ; Gubucz I; Szabó L; Bálint K; Tenekedjiev K; Nagy AI; Sótonyi P; Hidi L; Nagy Z; Szikora I; Merkely B; Kolev K: Neutrophil extracellular traps in thrombi retrieved during interventional treatment of ischemic arterial diseases, Thrombosis Research doi:10.1016/j.thromres.2019.01.006, 2019
Varjú I; Farkas VJ; Kőhidai L; Szabó L; Farkas ÁZ; Polgár L; Chinopoulos C; Kolev K: Functional cyclophilin D moderates platelet adhesion, but enhances the lytic resistance of fibrin, Sci Rep 8(1):5366, 2018
Bannish B, Kolev K, Longstaff C: Experimental validation of a stochastic multiscale model of fibrinolysis, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 337, 2015
Ecsedy M, Sandor GL, Takacs AI, Kranitz K, Kiss Z, Kolev K, Nagy ZZ: Femtosecond laser-assisted cataract surgery in Alport syndrome with anterior lenticonus., EUR J OPHTHALMOL 25: (6) 507-511, 2015
Kolev K: Cellular and mechanical modulators of fibrin structure, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 55, 2015
Kovács A, Sótonyi P, Nagy AI, Tenekedjiev K, Wohner N, Komorowicz E, Kovács E, Nikolova N, Szabó L, Kovalszky I, Machovich R, Szelid Z, Becker D, Merkely B, Kolev K: Ultrastructure and composition of thrombi in coronary and peripheral artery disease: correlations with clinical and laboratory findings, THROMB RES 135: (4) 760-766, 2015
Longstaff C, Kolev K: Basic mechanisms and regulation of fibrinolysis, J THROMB HAEMOST 13: S98-S105, 2015
Nikolova ND, Chai S, Ivanova SD, Kolev K, Tenekedjiev K: Bootstrap Kuiper Testing of the Identity of 1D Continuous Distributions using Fuzzy Samples, INT J COMPUT INT SYS 8: (Suppl.2) 63-75, 2015
Sándor Gábor László, Kiss Zoltán, Bocskai Zoltán Imre, Kolev Krasimir, Takács Ágnes Ildikó, Juhász Éva, Kránitz Kinga, Tóth Gábor, Gyenes Andrea, Bojtár Imre, Juhász Tibor, Nagy Zoltán Zsolt: A szemlencse elülső tokjának biomechanikai vizsgálata manuális capsulorhexis és femtoszekundumos lézeres capsulotomia után, SZEMÉSZET 152: (3) 122-130, 2015
Sandor GL, Kiss Z, Bocskai ZI, Kolev K, Takacs AI, Juhasz E, Kranitz K, Toth G, Gyenes A, Bojtar I, Juhasz T, Nagy ZZ: Evaluation of the mechanical properties of the anterior lens capsule following femtosecond laser capsulotomy at different pulse energy settings., J REFRACT SURG 31: (3) 153-157, 2015
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabo L, Machovich R, Kolev K: Free fatty acids modulate thrombin activity on fibrinogen and destabilise fibrin clots, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 838, 2015
Varjú I, Longstaff C, Szabó L, Farkas AZ, Varga-Szabó VJ, Tanka-Salamon A, Machovich R, Kolev K: DNA, histones and neutrophil extracellular traps exert anti-fibrinolytic effects in a plasma environment, THROMB HAEMOSTASIS 113: (6) 1289-1298, 2015
Varjú I, Longstaff C, Szabó L, Varga-Szabó VJ, Farkas AZ, Komorowicz E, Kolev K: Mechanisms by which DNA, histones and neutrophil extracellular traps stabilise clots towards mechanical and fibrinolytic breakdown, J THROMB HAEMOST 13: (Suppl. 2) 1-2, 2015
Balázs N, Komorowicz E, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: A hialuronsav hatása a fibrin szerkezetére és a fibrinolízis iránti érzékenységére, METABOLIZMUS 14: (4) 233, 2016
Farkas ÁZ, Farkas VJ, Varjú I, Szabó L, Kolev K: A citrullináció csökkenti a fibrin mechanikai stabilitását és növeli a fibrinolízissel szembeni ellenállását, METABOLIZMUS 14: (4) 235, 2016
Farkas VJ, Varjú I, Kőhidai L, Szabó L, Polgár L, Chinopoulos C, Kolev K: A Cyclophilin D a vérlemezke-funkció modulációján keresztül csökkenti a fibrinháló lítikus érzékenységét, METABOLIZMUS 14: (4) 235-236, 2016
Feller T, Varjú I, Kiss B, Hársfalvi J, Kolev K, Kellermayer M: Citrullináció hatása a fibrinháló nanomechanikájára, METABOLIZMUS 14: (4) 236-237, 2016
Görög A, Németh K, Kolev K, Zone JJ, Mayer B, Silló P, Bognár P, Kárpáti S: Circulating Transglutaminase 3 – Immunoglobulin A immune complexes in dermatitis herpetiformis, J INVEST DERMATOL 136: (8) 1729-1731, 2016
Görög A, Németh K, Szabó L, Mayer B, Silló P, Kolev K, Kárpáti S: Decreased fibrinolytic potential and morphological changes of fibrin structure in dermatitis herpetiformis, J DERMATOL SCI 84: (1) 17-23, 2016
Kolev K, Balázs N, Varga Z, Szabo L, Bóta A, Komorowicz E: Hyaluronic acid decreases the mechanical stability, but increases the lytic resistance of fibrin, J THROMB HAEMOST 14: (S1) 38, 2016
Kolev K, Longstaff C: Bleeding related to disturbed fibrinolysis, BRIT J HAEMATOL 175: 12-23, 2016
Komorowicz E, Balázs N, Varga Z, Szabó L, Bóta A, Kolev K: A különböző heparinok önálló ill. hiszton-neutralizáló hatása a fibrin szerkezetére és mechanikai tulajdonságaira, METABOLIZMUS 14: (4) 242, 2016
Longstaff C, Hogwood J, Gray E, Komorowicz E, Varjú I, Varga Z, Kolev K: Neutralization of the anti-coagulant effects of heparin by histones in blood plasma and purified systems, THROMB HAEMOSTASIS 115: (3) 591-599, 2016
Stachon T, Kolev K, Flaskó Z, Seitz B, Langenbucher A, Szentmáry N: Arginase activity, urea concentration and hydroxyproline synthesis are reduced in keratoconus keratocytes, GRAEF ARCH CLIN EXP In press: In press, 2016
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabó L, Tenekedjiev K, Kolev K: A szabad zsírsavak hatása az alvadékképződés folyamatára és a kialakuló fibrinszerkezet mechanikai stabilitására, METABOLIZMUS 14: (4) 246, 2016
Tanka-Salamon A, Komorowicz E, Szabó L, Tenekedjiev K, Kolev K: Free Fatty Acids Modulate Thrombin Mediated Fibrin Generation Resulting In Less Stable Clots, PLOS ONE 11: , 2016




Back »