Disease-specific effects of novel, selective NCX1 inhibitors  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
113273
Type ANN
Principal investigator Tóth, András
Title in Hungarian Új, szelektív NCX1 gátlószerek betegség-specifikus hatásai
Title in English Disease-specific effects of novel, selective NCX1 inhibitors
Keywords in Hungarian NCX1, iszkémia/reperfúziós károsodás, krónikus szívelégtelenség, aritmia, ORM10103, ORM10962
Keywords in English Selective NCX1 inhibition, ischemia/reperfusion injury, chronic heart failure, arrhythmia, ORM10103, ORM10962
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)70 %
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Participants Acsai, Károly
Gábor, Tímea
Gruber, Andrea
Horváth, András
Jost, Norbert László
Márton, Zoltán
Nagy, Nikolett
Nagy, Norbert
Nagy, Zsófia
Oravecz, Kinga
Prorok, János
Starting date 2014-11-01
Closing date 2018-10-31
Funding (in million HUF) 29.592
FTE (full time equivalent) 13.27
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
A projekt célja, hogy a Grazi Egyetem Kardiológiai Intézetével közösen elemezzük új, szelektív NCX gátlószerek protektív hatásait egyes szívbetegség modellekben. A 2 altémában megfogalmazott kérdéseket fluoreszcencia, patch clamp és mikroelektród módszerekkel vizsgáltuk és a nem várt nehézségek ellenére fontos eredményeket értünk el. 1. Megállapítottuk, hogy a szelektív gátlószerek csökkentik az inward és outward INCX mértékét, anélkül, hogy befolyásolnák az ICa, a fontos IK, az INa és Na/K pumpa áramokat. A gátlás nem modulálta az ivabradin-érzékeny pacemaker áramot, de lassította a Purkinje rostok (PR) automatizmusát (Ca-clock); gátolta az oubain-indukált DAD-ok, de nem az I/R-indukált aritmiákat. Intakt miokardiumban a szelektív NCX gátlás csak marginális pozitív inotróp hatással rendelkezik, de a forward vagy reverz aktivitás modulációja, továbbá az [Ca2+]i szint emelkedése erősen befolyásolja a gátlás hatásfokát. 2. Megvizsgáltuk az Ca2+i kelátor BAPTA-AM hatását az AP időtartamára és igazoltuk, hogy azt ICaL- és IKr -függően modulálja, továbbá a 2 hatás független egymástól. Analizáltuk humán PR AP-k paramétereit és fontos kvantitatív különbségeket találtunk a kutya PR AP-k paramétereihez képest. Igazoltuk továbbá, hogy az NCX gátlás kardioprotektív hatással rendelkezik hipokalémiában. Az eredményeket 5 dolgozatban publikáltuk, benyújtottunk egy szabadalmat, valamint sor került 1-1 MSc, PhD és DSc értekezés megvédésére.
Results in English
The aim of the project performed in cooperation with the Institute of Cardiology of University of Graz was to analyze the protective effects of novel, selective NCX inhibitors in heart disease models. Questions in 2 subtopics were investigated with fluorescence, patch clamp and microelectrode techniques and in spite of unexpected difficulties important results were obtained. 1. We found that the selective inhibitors decrease both inward and outward INCX without influencing ICa, major IK, INa and Na/K pump currents. Inhibition did not modulate ivabradin-sensitive pacemaker current, but slowed the automacity of the Purkinje fibers (PFs) (Ca-clock); inhibited the oubain-induced DADs, but not the I/R-induced arrhythmias. In intact myocardium selective NCX inhibition exerted only marginal positive inotropic effect, however modulation of the forward or reverse activities and elevation of the Ca2+i level markedly affected the efficacy of inhibition. 2. By investigating the effects of Ca2+i chelator BAPTA-AM on AP duration we found ICaL- and IKr -dependent modulation, furthermore the 2 effects are independent. We also analyzed the parameters of APs recorded from human PFs and described important quantitative differences compared to parameters of APs from canine PFs. We also demonstrated that NCX inhibition exerts a marked cardioprotective effect in hypokalemia. Results were published in 5 papers, we have submitted a patent application and 1-1 MSc, PhD and DSc theses were defended.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=113273
Decision
Yes





 

List of publications

 
Norbert Nagy, Tamás Szél, Norbert Jost, András Tóth, Julius Gy. Papp, András Varró.: Novel experimental results in human cardiac electrophysiology: measurement of the Purkinje fibre action potential from the undiseased human heart, Can. J. Physiol. Pharmacol 93: 803-810, 2015
Jost N, Muntean DM, Christ T: Cardiac Arrhythmias: Introduction, Electrophysiology of the Heart, Action Potential and Membrane Currents., Pathophysiology and Pharmacotherapy of Cardiovascular Disease. Eds. Jagadeesh G, Balakumar P, Maungh-U K, pp 977-1002, Adis_Springer Publishing, doi: 10.1007/978-3-319-1, 2015
Geramipour A, Kohajda Z, Corici C, Prorok J, Szakonyi Z, Oravecz K, Marton Z, Nagy N, Toth A, Acsai K, Virag L, Varro A, Jost N: The investigation of the cellular electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel selective sodium-calcium exchanger inhibitor, GYKB-6635, in canine and guinea, Can. J. Physiol. Pharmacol 2016 94:1090-1101, 2016
Kohajda Z, Farkas-Morvay N, Jost N, Nagy N, Geramipour A, Horvath A, Varga R, Hornyik T, Corici C, Acsai K, Horvath B, Prorok J, Ordog B, Déri Sz, Toth D, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Toth A, Baczko I, Lepran I, Nanasi PP, Papp JG, Varro A, Virag L: The Effect of a Novel Highly Selective Inhibitor of the Sodium/Calcium Exchanger (NCX) on Cardiac Arrhythmias in In Vitro and In Vivo Experiments., PLOS ONE 11:(11) p. e0166041. 2016, 2016
Oravecz K, Kormos A, Gruber A, Márton Z, Kohajda Z, Mirzaei L, Jost N, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Tóth A, Papp JGy, Nánási PP, Antoons G, Varró A, Acsai K, Nagy N: Inotropic effect of NCX inhibition depends on the relative activity of the reverse NCX assessed by a novel inhibitor ORM-10962 on canine ventricular myocytes, European Journal of Pharmacology, 818:278-286, 2018
Horváth A, Lemoine MD, Löser A, Mannhardt I, Flenner F, Uzun AU, Neuber C, Breckwoldt K, Hansen H, Girdauskas E, Reichenspurner H, Willems S, Jost N , Wettwer E, Eschenhagen T, Christ T: Human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, inward rectifier K+ current, IK1, IK,ACh, engineered heart tissue, resting membrane potential, repolarization fraction, action potential duration, Stem Cells Reports, 10(3):822-833, 2018
Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Frey Zs, Vígh D, Nagy N, Acsai K, Tóth A, Jost N, Papp JGy, Varró A: Selective inhibition of the NCX attenuates the hypokalaemia-induced elevated intracellular Ca2+ load and decreates the incidence of ventricular arrhythnmias, CARDIOLOGIA HUNGARICA 47 : Suppl.C pp. C42-C43, 2017
Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Kui P, Takács H, Polyák A, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Nagy N, Farkas AS, Tóth A, Papp JGy, Varró A, Acsai K: Pharmacological inhibition of the sodium/calcium exchanger attenuates the hypokalaemia-induced elevated cellullar calcium load and decreases the risk arrhythmias, Current Research: Cardiology- Experimental Clinical 3:3 p112, 2016
Gazdag P, Vígh D, Oravecz K, Nagy N, Acsai K, Tóth A, Jost N, Oláh A, Radovits T, Merkely B, Papp JGy, Varró A, Prorok J: Investigation of hypokalaemia induced arrhythmias in undiseased and hypertrophic rat hearts, Cardiologia Hungarica A 48 : Suppl.C p. C41, 2018
Horvath B, Szentandrassy N, Veress R, Baranyai D, Kistamas K, Almassy J, Toth A, Magyar J, Banyasz T, Nanasi P: Effect of the intracellular calcium concentration chelator BAPTA acetoxy-methylester on action potential duration in canine ventricular myocytes, J Physiol Pharmacol. 2018 Feb;69(1):99-107, 2018
Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Frey Zs, Vígh D, Nagy N, Acsai K, Tóth A, Jost N, Papp JGy, Varró A: (Selective inhibition of the NCX attenuates the hypokalaemia-induced elevated intracellular Ca2+ load and decreates the incidence of ventricular arrhythnmias, CARDIOLOGIA HUNGARICA 47 : Suppl.C pp. C42-C43, 2017
Prorok J, Oravecz K, Gazdag P, Kui P, Takács H, Polyák A, Levijoki J, Pollesello P, Koskelainen T, Otsomaa L, Nagy N, Farkas AS, Tóth A, Papp JGy, Varró A, Acsai K: Pharmacological inhibition of the sodium-calcium exchanger attenuates the hypokalemia-induced elevated cellular calcium load and decreases the risk of arrhythmias, Current research: Cardiology-Experimental clinical 3 : 3 p. 112, 2016





 

Events of the project

 
2016-09-23 09:58:52
Résztvevők változása
2015-10-12 14:41:29
Résztvevők változása




Back »