The role of lymph vessels in malignant pleural mesothelioma  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
114490
Type SNN
Principal investigator Döme, Balázs
Title in Hungarian The role of lymph vessels in malignant pleural mesothelioma
Title in English The role of lymph vessels in malignant pleural mesothelioma
Keywords in Hungarian malignant pleural mesothelioma, lymphangiogenesis
Keywords in English malignant pleural mesothelioma, lymphangiogenesis
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Respiratory system
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Oncology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Koranyi National Institute for Pulmonology
Participants Bugyik, Edina
Czirók, András
Horváth-Rózsás, Anita
Lakatos, Dóra
Lang, György
László, Viktória
Ostoros, Gyula
Paku, Sándor
Rényi-Vámos, Ferenc
Török, György László
Valkó, Zsuzsanna
Starting date 2015-09-01
Closing date 2018-08-31
Funding (in million HUF) 32.997
FTE (full time equivalent) 8.57
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A malignus daganatok "N" státuszának meghatározása sok rosszindulatú daganat esetében -így malignus pleurális mezoteliómában (MPM) is - fontos prognosztikai faktor. Bár, szemben a heamangiogenezissel, a lymphangiogenezis áttétképződésben betöltött szerepe csak a közelmúltban keltette fel a daganatkutatók érdeklődését, ma már jól ismert, hogy a VEGF-C/VEGF-receptor-3 szignalizáció által szabályozott lymphangiogenezis fontos eleme a daganatos progressziónak. Mivel alig van e jelenséggel kapcsolatos adat MPM-ben, jelen munka célja a nyirokrendszer MPM-ben betöltött szerepének tisztázása. Célunk tehát az MPM sejtek által expresszált - esetleg autokrin módon is ható - legfontosabb lymphangiogén molekulák, és azok receptorainak azonosítása. Vizsgálni tervezzük továbbá a különböző lymphangiogén faktorok overexpressziójának/csendesítésének hatását az MPM sejtek in vitro növekedésére, inváziójára és szferoid-formáló képességére, valamint in vivo növekedésére, lymphangiogenezisére és nyirokcsomó áttétképzésére. Ugyancsak tervezzük egyes lymphangiogén molekulák expressziójának immunhisztokémiai vizsgálatát humán MPM mintákban. LYVE-1 nyirokérjelölést követően meghatározzuk a primer humán MPM minták nyirokér-sűrűségét (LVD, lymph vessel density) és kerületeit, majd ezen adatokat összevetjük a lymphangiogén molekulák expressziójával. A nyirokerek morfometriai paramétereit és a lymphangiogén molekulák expressziós szinjeit a fontosabb klinikopatológiai paraméterekkel illetve a betegek túlélésével is korreláltatjuk. Tervezett munkánk a humán MPM-ben zajló lymphangiogenezis alaposabb megismerésén túl a daganatos nyirokérrendszert célzó kezelések kifejlesztésben is segíthet.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Bár a MPM előszeretettel terjed lymphatikus úton, és a nyirokcsomó érintettség ismerete fontos, a klinikai döntéshozatalt meghatározó faktor, a jelenlegi nyirokcsomó-státuszt meghatározni hivatott stratégiák nem elég hatékonyak és sok esetben alulbecslik a betegek N státuszát. Az MPM lymphangiogén aktivitásának lehetőségét ugyanakkor egyelőre csak néhány régebbi tanulmány vetette fel, átfogó vizsgálat ezzel kapcsolatban nem készült. Jelen pályázat célja így elsősorban a nyirokérképződés és nyirokúti progresszió MPM-ben betöltött szerepének alaposabb megismerése.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Mivel a daganatok által indukált nyirokérképződés megismerésében jelentős előrelépés történt az elmúlt két évtizedben, és mára a legtöbb szolid tumor esetében elfogadott, hogy képes új nyirokerek növekedését indukálni, az intratumorális nyirokerek elpusztítása egy lehetséges új módja lehet a nyirokcsomó áttétképződés gátlásának. Eredményeink tehát hozzájárulhatnak az egyik legrosszabb prognózisú, jelenleg a betegek nagy többségének néhány hónapon belüli halálát okozó - ezáltal jelentős szocioökonómiai terhet jelentő - rosszindulatú daganat, az MPM hatékonyabb kezelésének kidolgozásához.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A malignus pleurális mesothelioma a mellkas agresszív, limitált kezelési lehetőségekkel és különösen rossz prognózissal bíró daganattípusa, mely jelentős egészségügyi terheket ró a társadalomra. A lymphangiogenezis folyamata során a rosszindulatú daganatsejtek új nyirokerek - és ezáltal új nyirokcsomóáttétek - képződését indukálják. Jelen projekt segítségével megpróbáljuk tisztázni a lymphangiogenezis biológiai és klinikai jelentőségét malignus pleurális mesothelioma-ban.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The spread of malignant cells to lymph nodes (LNs) is a common event and LN metastasis is a key prognostic factor in various malignancies, including malignant pleural mesothelioma (MPM). However, little is known about the lymphangiogenic process in human MPM and the relationship of its lymphatic network to LN metastasis and prognosis. Therefore, the objective of the current proposal is to clarify the role of the lymphatics in the progression of human MPM. Accordingly, we plan to identify the key lymphangiogenic molecules and their receptors that are expressed by the mesothelioma cells and thus may induce new lymph vessel formation and/or – even in an autocrine manner - enhance tumor growth. Moreover, effects of transfection/silencing of lymphangiogenic factors will be studied on the in vitro proliferation, invasion and spheroid formation capacity of human MPM cell lines. In vivo growth, lymphangiogenesis and LN metastasis of VEGF-C overexpressing and silenced mesothelioma cells will also be assessed. Finally, we plan to immunostain human MPM samples for selected lymphangiogenic molecules and for the lymphatic endothelial markers LYVE-1. Lymphatic vessel densities (LVDs) and perimeters will be measured and correlated to the lymphangiogenic molecule expression profiles of the primary tumors. LVDs/lymph vessel perimeters and lymphangiogenic molecule expression levels will also be correlated with clinicopathological variables and clinical behavior. The proposed study may not only help us better understand the role that the lymphatic system plays in human MPM progression but also may lead to the development of novel therapeutic approaches in MPM.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Although human MPM generally gives rise to LN metastases and it probably also has lymphangiogenic potential, evidence supporting this view has hitherto been obtained only in a few preliminary studies. Results of our proposed experiments would thus provide a more comprehensive picture of the role of lymphangiogenesis in the lymphatic progression of MPM.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
A major progress has been made over the past two decades in understanding the molecular regulation and importance of tumor-induced lymphangiogenesis and most of the human solid malignancies are now considered to enhance new lymph vessel growth. Hence, the destruction of lymph vessels by using targeted agents might represent a novel way to prevent LN metastasis in these tumor types. Accordingly, our observations will hopefully not only add MPM to the growing list of lymphangiogenic solid tumors, but will also open the door for the development of more effective therapies for patients with this devastating disease, which currently in most cases inevitably claims their lives.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is malignant tumor of the chest which represents a major healthcare problem. Lymphangiogenesis is a process induced by tumor cells during which the growing tumor tissue acquires new lymphatic vasculature.
In the current project, we plan to determine whether there is a biological and clinical significance of lymphangiogenesis in the growth of MPM.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Jelen projekt célja a nyirokérképződés és nyirokúti progresszió MPM-ben (malignus pleurális mesothelioma, egy rendkívül rosszindulatú mellkasi daganat) betöltött szerepének alaposabb megismerése volt. In vitro vizsgálataink során különböző MPM sejtvonalaink génexpressziós profiljának vizsgálatát követően validáltuk az egyes lymphangiogén faktorok és azok receptorainak mRNS és fehérje expresszióit. In vitro eredményeink közül kiemelnénk még, hogy a különböző sejtvonalak alkotta MPM szferoidok eltérő mértékben befolyásolták a velük kokultúrában növekvő nyirokkapilláris bimbókat. Humán MPM tumorokat hordozó immunszupprimált egerek modelljeiben legalább két különböző tumornövekedési és vaszkularizációs mintát azonosítottunk. Kimutattuk, hogy a kulcs-lymphangiogén citokin, a VEGF-C, szintje jelentősen emelkedett MPM betegekben, továbbá, hogy a VEGF-C szint összefügg a betegség stádiumával és a betegek teljes túlélésével. A projekt támogatásának segítségével megjelent tanulmányainkban pedig már publikáltuk, hogy 1./ a keringő activin-A (egy anti-lymphangiogén citokin) egy új prognosztikus marker MPM-ben, 2./ a nintedanib (egy un angiokináz gátló) hatékony MPM preklinikai modellekben és 3./ a FAK (focal adhesion kinase) gátlás hatékonyan interferál a szferoid képződéssel és az ortotopikus MPM növekedéssel in vivo.
Results in English
This project aimed to clarify the biological and clinical significance of the lymph vasculature in the progression of MPM (malignant pleural mesothelioma), a devastating thoracic malignancy with dismal prognosis largely due to resistance to current therapeutic modalities. During our in vitro studies we analyzed the gene expression profiles of several human MPM cell lines and validated the mRNA and protein expressions of the different (lymph)angiogenic molecules and their receptors. We found that spheroids of distinct MPM cell lines inhibit lymphatic capillary sprouting to various degrees in vitro. We could demonstrate that there are two distinct growth and vascularization patterns of orthotopically implanted human MPM tumors in mice. We showed that plasma VEGF-C (the key lymphangiogenic factor) protein levels are significantly elevated in MPM patients and, moreover, that these levels correlate with disease stage and patient survival. In already published studies 1./ we report circulating activin A (an anti-lymphangiogenic factor) as a novel prognostic biomarker in MPM, 2./ we provide rationale for use of nintedanib, a triple angiokinase inhibitor, in patients with MPM, and 3./ we show that the focal adhesion kinase (FAK) inhibition interferes with spheroid formation and orthotopic MPM growth
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=114490
Decision
Yes





 

List of publications

  
1. Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros G, Raso E, Timar J, Fabian K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Dome B, Hegedus B: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS mutation and bone metastasis. Sci R, Sci Rep (accepted), 2016
Paku S, Laszlo V, Dezso K, Nagy P, Hoda MA, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Timar J, Reynolds AR, Dome B.: The evidence for and against different modes of tumour cell extravasation in the lung: diapedesis, capillary destruction, necroptosis and endothelialization, J Pathol (accepted), 2016
Torok S, Rezeli M, Kelemen O, Vegvari A, Watanabe K, Sugihara Y, Tisza A, Marton T, Kovacs I, Tovari J, Laszlo V, Helbich TH, Hegedus B, Klikovits T, Hoda MA, Klepetko W, Paku S, Marko-Varga G, Dome B: Limited tumor tissue drug penetration contributes to primary resistance against angiogenesis inhibitors, Theranostics (accepted), 2016
Hoda MA, Dong Y, Rozsas A, Klikovits T, Laszlo V, Ghanim B, Stockhammer P, Ozsvar J, Jakopovic M, Samarzija M, Brcic L, Bendek M, Szirtes I, Reid G, Kirschner MB, Kao SC, Opitz I, Weder W, Frauenfelder T, Nguyen-Kim TD, Aigner C, Klepetko W, van Zandwijk N, Berger W, Dome B, Grusch M, Hegedus B: Circulating activin A is a novel prognostic biomarker in malignant pleural mesothelioma – a multi-institutional study, Eur J Cancer 2016; 63:64-73, 2016
Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros G, Raso E, Timar J, Fabian K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Dome B, Hegedus B: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS mutation and bone metastasis. Sci R, Sci Rep (accepted), 2016
Laszlo Viktoria, Valko Zsuzsanna, Ozsvar Judit, Kovacs Ildiko, Garay Tamas, Hoda Mir Alireza, Klikovits Thomas, Stockhammer Paul, Aigner Clemens, Groeger Marion, Klepetko Walter, Berger Walter, Grusch Michael, Tovari Jozsef, Waizenegger Irene C., Dome Balazs, Hegedus Balazs: The FAK inhibitor BI 853520 inhibits spheroid formation and orthotopic tumor growth in malignant pleural mesothelioma, JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM 97: (2) pp. 231-242., 2019
Klikovits T, Lohinai Z, Fábián K, Gyulai M, Szilasi M, Varga J, Baranya E, Pipek O, Csabai I, Szállási Z, Tímár J, Hoda MA, Laszlo V, Hegedűs B, Rényi-Vámos F, Klepetko V, Ostoros Gy, Döme B, Moldvay J: New insights into the impact of primary lung adenocarcinoma location on metastatic sites and sequence: A multicenter cohort study, LUNG CANCER 126: pp. 139-148., 2018
Laszlo V, Valko Z, Kovacs I, Ozsvar J, Hoda MA, Klikovits T, Lakatos D, Czirok A, Garay T, Stiglbauer A, Helbich TH, Groger M, Tovari J, Klepetko W, Pirker C, Grusch M, Berger W, Hilberg F, Hegedus B, Dome B: Nintedanib is active in malignant pleural mesothelioma cell models and inhibits angiogenesis and tumor growth in vivo, CLINICAL CANCER RESEARCH 24: (15) pp. 3729-3740., 2018
Moll HP, Pranz K, Musteanu M, Grabner B, Hruschka N, Mohrherr J, Aigner P, Stiedl P, Brcic L, Laszlo V, Schramek D, Moriggl R, Eferl R, Moldvay J, Dezso K, Lopez-Casas PP, Stoiber D, Hidalgo M, Penninger J, Sibilia M, Gyorffy B, Barbacid M, Dome B, Popper H, Casanova E: Afatinib restrains K-RAS-driven lung tumorigenesis., SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 10: (446) eaao2301, 2018
Balbekova A, Bonta M, Torok S, Ofner J, Dome B, Limbeck A, Lendl B: FTIR-spectroscopic and LA-ICP-MS imaging for combined hyperspectral image analysis of tumor models, ANALYTICAL METHODS: ADVANCING METHODS AND APPLICATIONS 9: (37) pp. 5464-5471., 2017
Bridgeman VL, Vermeulen PB, Foo S, Bilecz A, Daley F, Kostaras E, Nathan MR, Wan E, Frentzas S, Schweiger T, Hegedus B, Hoetzenecker K, Renyi-Vamos F, Kuczynski EA, Vasudev NS, Larkin J, Gore M, Dvorak HF, Paku S, Kerbel RS, Dome B, Reynolds AR: Vessel co-option is common in human lung metastases and mediates resistance to anti-angiogenic therapy in preclinical lung metastasis models., JOURNAL OF PATHOLOGY 241: (3) pp. 362-374., 2017
Klikovits T, Stockhammer P, Laszlo V, Dong Y, Hoda MA, Ghanim B, Opitz I, Frauenfelder T, Nguyen-Kim TDL, Weder W, Berger W, Grusch M, Aigner C, Klepetko W, Dome B, Renyi-Vamos F, Oehler R, Hegedus B: Circulating complement component 4d (C4d) correlates with tumor volume, chemotherapeutic response and survival in patients with malignant pleural mesothelioma, SCIENTIFIC REPORTS 7: (1) 16456, 2017
Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros G, Raso E, Tímár J, Fábián K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Rényi-Vámos F, Klepetko W, Dome B, Hegedűs B: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS-mutation and bone metastasis, SCIENTIFIC REPORTS 7: 39721, 2017
Paku S, Laszlo V, Dezso K, Nagy P, Hoda MA, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Timar J, Reynolds AR, Dome B: The evidence for and against different modes of tumour cell extravasation in the lung: diapedesis, capillary destruction, necroptosis and endothelialisation., JOURNAL OF PATHOLOGY 241: (4) pp. 441-447., 2017
Pilyugin M, Descloux P, Andre PA, Laszlo V, Dome B, Hegedus B, Sardy S, Janes S, Bianco A, Laurent GJ, Irminger-Finger I: BARD1 serum autoantibodies for the detection of lung cancer., PLOS ONE 12: (8) p. e0182356., 2017
Teglasi V, Reiniger L, Fabian K, Pipek O, Csala I, Bago AG, Varallyai P, Vizkeleti L, Rojko L, Timar J, Dome B, Szallasi Z, Swanton C, Moldvay J: Evaluating the significance of density, localization, and PD-1/PD-L1 immunopositivity of mononuclear cells in the clinical course of lung adenocarcinoma patients with brain metastasis., NEURO-ONCOLOGY 19: (8) pp. 1058-1067., 2017
Torok S, Rezeli M, Kelemen O, Vegvari A, Watanabe K, Sugihara Y, Tisza A, Marton T, Kovacs I, Tovari J, Laszlo V, Helbich TH, Hegedus B, Klikovits T, Hoda MA, Klepetko W, Paku S, Marko-Varga G, Dome B: Limited Tumor Tissue Drug Penetration Contributes to Primary Resistance against Angiogenesis Inhibitors, THERANOSTICS 7: (2) pp. 400-412., 2017
Bugyik E, Renyi-Vamos F, Szabo V, Dezso K, Ecker N, Rokusz A, Nagy P, Dome B, Paku S: Mechanisms of vascularization in murine models of primary and metastatic tumor growth, CHINESE JOURNAL OF CANCER 35: (1) 19, 2016
Hoda MA, Rozsas A, Lang E, Klikovits T, Lohinai Z, Torok S, Berta J, Bendek M, Berger W, Hegedus B, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Grusch M, Dome B, Laszlo V: High circulating activin A level is associated with tumor progression and predicts poor prognosis in lung adenocarcinoma, ONCOTARGET 7: (12) pp. 13388-13399., 2016
Ghanim B, Hoda MA, Klikovits T, Dome B, Grusch M, Filipits M, Klepetko W, Berger W, Hegedus B: A critical update on prognostic and predictive biomarkers in malignant pleural mesothelioma., MAGAZINE OF EUROPEAN MEDICAL ONCOLOGY 8: (1) pp. 52-56., 2015
Ghanim B, Hess S, Bertoglio P, Celik A, Bas A, Oberndorfer F, Melfi F, Mussi A, Klepetko W, Pirker C, Berger W, Harmati I, Farkas A, Jan Ankersmit H, Dome B, Fillinger J, Aigner C, Hegedus B, Renyi-Vamos F, Lang G: Intrathoracic solitary fibrous tumor - an international multicenter study on clinical outcome and novel circulating biomarkers, SCIENTIFIC REPORTS 7: (1) 12557, 2017




 

Events of the project

  
2016-11-23 07:43:47
Résztvevők változása
2016-07-14 13:33:28
Résztvevők változása
2016-04-05 13:35:18
Résztvevők változása



Back »