 |
Innovation in the liver surgery. Experimental and clinical investigation of the programmed liver regeneration.
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
115607 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Szijártó, Attila |
| Title in Hungarian |
Innovációk a májsebészetben. Programozott májregeneráció kísérletes és klinikai vizsgálata |
| Title in English |
Innovation in the liver surgery. Experimental and clinical investigation of the programmed liver regeneration. |
| Keywords in Hungarian |
máj, regeneráció, vena portae, embolizáció, ALPPS |
| Keywords in English |
liver, regeneration, portal vein, embolization, ALPPS |
| Discipline |
| Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Surgery | | Gastroenterology, hepatology (Council of Medical and Biological Sciences) | 45 % | | Ortelius classification: Gastroenterology | | Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 5 % |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
1st Dept. of Surgery (Semmelweis University) |
| Participants |
Dudás, Ibolyka
Györke, Tamás
Hahn, Oszkár
Harsányi, László
Kiss, András
Kiss, Levente
Kupcsulik, Péter
Lotz, Gábor
Monostory, Katalin
Ónody, Péter
Szigeti, Krisztián
|
| Starting date |
2015-09-01 |
| Closing date |
2019-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
32.362 |
| FTE (full time equivalent) |
9.40 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az onkológiai terápiák fejlődése ellenére, a kiterjesztett máj reszekciók képzik a hepatobiliáris daganatok kezelésének alappillérjét. Ugyanakkor a sebészi beavatkozás a daganatos betegek mindössze 20-30%-ban végezhető csak el, az elégtelen műtét utáni máj volumen (az un. future liver remnant, FLR) és a következményes súlyos májelégtelenség következtében. Az utóbbi időben számos sebészeti intervenciós eljárás került kidolgozásra a FLR volumenének és funkciójának megnövelése céljából, melyek alapja a máj egyedülálló regenerációs képessége.
Ezen un. "volumen-manipuláló" technikák közé sorolhatók a klasszikus véna portae okklúziós technikák (portal vein occlusion, PVO), mint a vena portae embolizáció (portal vein embolization) illetve ligatúra (portal vein ligation, PVL), valamint az utóbbi években leírt ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy). Ezen módszerek a portális áramlás átrendeződése révén, a nem-okkludált lebeny hipertrófiáját (regeneráció), míg az okkludált lebeny atrófiáját eredményezik, lehetővé téve nagy kiterjedésű tumorok biztonságos eltávolítását.
Ugyan a PVO-t és ALPPS-t követő indukált májregeneráció intenzív vizsgálatok tárgyát képezi, a folyamat pontos mechanizmusa a mai napig nem teljesen tisztázott. A májregeneráció során végbemenő morfológiai változások, illetve az ezekkel párhuzamosan kialakuló funkcionális eltérések kevésbé ismertek.
Cél: PVO-t és ALPPS-t követően bekövetkező molekuláris, morfológiai változások vizsgálata, illetve a folyamatot kísérő funkcionális változások kimutatása mind állatkísérletes modellben, mind humán beteganyagon.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Ugyan korábbi tanulmányok számos a PVO indukálta májregeneráció szabályozásában résztvevő faktort azonosítottak, a folyamat pontos szabályozása ma még csupán részleteiben ismert. Az utóbbi időben felfedezett nem fehérje kódoló RNS-ek, miRNS-ek olyan endogén, postranszkripciós regulátorok, melyek számos a sejt proliferációban meghatározó gén szabályozásában részt vesznek. A májregeneráció kontroljában betöltött szerepük azonban többnyire nem ismert és PVO tekintetében mindezidáig nem vizsgált. Így jelen kutatás célja a PVO indukálta májregenerációt jellemző miRNS indukció vizsgálata, a májregeneráció iniciálásában betöltött szerepének igazolása. Mindemellett, mivel a PVO indukálta regeneratív folyamatot jellemző morfológia és funkcionális változások ma még csupán csak részben ismertek, a pályázat további célja az indukált morfológia változások, a folyamatot jellemző lobuláris és mikrovaszkuláris remodelling feltérképezése, valamint a következményes funkcionális változások vizsgálata.
Az először 2011-ben publikált ALPPS technika során, véna portea ligatúra és a máj parenchyma egyidejű transszekciójának kombinálásával egyedülálló mértékű májregeneráció indukálható, mely a klasszikus PVO technikák segítségével nem megvalósítható. Ugyan az ALPPS világszerte egyre növekvő számban kerül alkalmazásra, a fokozott mértékű regeneráció hátterében lévő mechanizmusok ma még nem tisztázottak. Jelen pályázatban a fokozott regeneratív válasz hátterének feltárása mellett, célunk a folyamatot jellemző morfológiai és funkcionális változások vizsgálata és összehasonlítása a klasszikus PVO során tapasztalt változásokkal.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatás jelentősége (1) a vena portae okklúzió (PVO) és ALPPS kiváltotta májregeneráció háttérmechanizmusának vizsgálatában (különös tekintettel a miRNS-eknek a folyamat szabályozásában betöltött szerepére), illetve (2) az indukált májregenerációt kísérő morfológiai és funkcionális változások részletes feltérképezésében áll.
1. A sebészi intervenciók által kiváltott májregeneráció szabályozásának pontosabb megismerése közelebb vihet az indukált regeneratív folyamat pontosabb megértéséhez, lehetőséget teremtve a sebésztechnikai módszerek további finomítására, új a májregeneráció aktivitását jelző biomarkerek kidolgozására.
2. A morfológiai és funkcionális változások vizsgálata utat nyit további alapkutatásoknak a molekuláris háttérmechanizmusok tisztázásához, valamint új, eddig nem vizsgált információk feltárásához. A PVO-t és ALPPS-t követően fellépő funkcionális változások feltárása továbbá jelentős klinikai haszonnal is bír. A máj funkcionális állapotának ismerete meghatározó részben (1) a sebészi döntési-folyamat tekintetében (a máj funkcionális felépülésének monitorozása szükséges a sebészi intervenció és a második lépésben tervezett máj reszekció közti optimálisan szükséges várakozási idő meghatározásához), részben (2) a betegek perioperatív ellátása kapcsán (táplálás felépítése, gyógyszerelés beállítása, az esetlegesen alkalmazott kemoterápiára dozírozása).
Mindezek következtében jelen pályázat eredményei jelentősen hozzájárulhatnak a malignus májdaganattal bíró betegek sebészi kezelésének javulásához, a operatív komplikációk csökkenéséhez.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A máj daganatos elváltozásainak kezelésében a tumort tartalmazó májszövet műtéti eltávolítása kiemelkedő jelentőséggel bír. A sebészi beavatkozás azonban a daganatos beteg mindössze alig negyedében végezhető el a műtét után visszamaradó elégtelen mennyiségű májállomány következtében, mely a beteg életét veszélyeztető súlyos fokú májelégtelenség kialakulásával fenyeget.
A kórkép megelőzése érdekében dolgozták ki az úgynevezett májkapuvéna elzáró technikákat, mely során az eltávolítani kívánt májlebenyek vénás beömlésének lekötése, a vénás keringésből kirekesztett lebenyek zsugorodását (atrófia), míg a nem lekötött, jól keringő lebenyek megnövekedését (hipertrófia) eredményezi. Ezen eljárások alkalmazása következtében a nagy kiterjedésű májállományt érintő, kiterjesztett májlebeny eltávolítások is biztonsággal elvégezhetőkké váltak. Ugyan a májkapuvéna elzárást követő indukált májregeneráció régóta vizsgálat tárgyát képezi, a folyamat részletes mechanizmusa, időbeli lefolyása, illetve a térfogatváltozással párhuzamosan kialakuló funkcionális eltérések kevésbé ismertek.
Célunk a fent leírt sebésztechnikai módszerek vizsgálata kísérletes illetve klinikai körülmények között, mely során elemezzük a májkapuvéna elzárást követő keringési és morfológiai változásokat, illetve azok hátterét, valamint a folyamatot kísérő funkcionális eltéréseket.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Despite advance in chemotherapy and ablative techniques, extended hepatectomies are the gold standard methods to treat hepatobiliary malignancies. Surgical procedure is feasible, however, only in 20-30% of all cases due to the insufficient amount of the remnant liver volume (future liver remnant, FLR) and the consequential severe posthepatectomy liver failure. Recently, various surgical interventions have been developed to increase the volume and functional capacity of the FLR based on the unique regeneration ability of the liver.
The preoperative enlargement of the FLR volume can be achieved by classic portal vein occlusion (PVO) techniques like portal vein embolization (PVE) or portal vein ligation (PVL), as well as by the recently developed ALPPS (associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy) method. These surgical interventions are leading to the redirection of portal blood away from the liver lobes planned to be resected towards the anticipated FLR and result in FLR hypertrophy (regeneration).
Although liver regeneration induced by PVO and ALPPS is subject of intensive studies, the complex mechanism lying behind this process is still not fully understood. Furthermore, the morphological consequences of the hypertrophic response and the functional alterations occurring parallel with the volume changes are less known.
Aims of the present study are to evaluate the PVO and ALPPS induced molecular, morphological alterations as well as to detect the concomitant functional changes both in animal experiments and human studies.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Although previous studies identified several factors involved in the regulation of the PVO induced regenerative process, the exact control mechanism remains unclear. The recently discovered non-protein-coding RNAs, miRNAs constitute a class of endogenous post-transcriptional regulators of genes that orchestrate proliferation in organogenesis. Their role, however, in liver regeneration is largely unknown and have not been investigated in case of PVO so far. Thus, in the present project we plan to evaluate the miRNA induction during the PVO induced regenerative process to reveal its role in the initiation of regeneration. In addition the exact morphological and functional consequences of the PVO induced regenerative process are also less known. Therefore, further goals of our research are to give an accurate description regarding the PVO induced morphological alterations, including lobular remodeling and microvascular rearrangements, as well as to assess the possible functional changes.
ALPPS was introduced in 2011, in which, portal vein ligation is combined with parenchymal transection during the first step of the operation, inducing an unprecedented degree of regeneration, which is impossible to achieve by classic PVO techniques. Although ALPPS is spreading in the major hepato-biliary surgical centers worldwide, the underlying mechanisms leading to the accelerated regenerative capacity remains to be elucidated. In present project our further aims are to reveal the underlying mechanisms of the accelerated regeneration, as well as to assess the induced morphological and functional alterations after ALPPS and comparing with that, seen after classic PVO techniques.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The significance of this research lies (1) in the investigation of the underlying mechanisms of the portal vein occlusion (PVO) and ALPPS induced liver regeneration (particularly the regulatory role of miRNAs), as well as (2) in the identification of the induced morphological and functional alterations.
1. The more accurate knowledge of the different surgical interventions induced regenerative process may bring us closer to the understanding of the mechanism of liver regeneration and might provide an opportunity for further refinement of the surgical techniques as well as for development of novel biomarkers, which might better predict the regenerative activity of the liver.
2. The exploration of the morphological and functional changes during liver could open the door for further basic research programs to clarify the molecular background-mechanisms, and to explore new, previously untested hypotheses. The understanding of functional changes after PVO and ALPPS could also have a significant clinical benefit. The functional state of the liver is crucial regarding (1) the surgical decision-making process (the monitoring of liver function is required to determine the optimal waiting time between PVO or ALPPS and the planned liver resection), as well as in terms of (2) the perioperative care (the assessment of drug-metabolizing function is necessary for adjustment of medication, dosage of chemotherapy etc.).
Thus, the result of the present project might improve the surgical treatment of patients with malignant liver tumors and reduce the operation related complications after major liver resection.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
In the treatment of liver malignancies, the surgical removal of the tumor bearing liver tissue (extended or major liver resection) plays an outstanding role. However, the surgical resection can be performed barely in a quarter of patients with cancer, due to the insufficient amount of liver tissue remaining after the surgery, which threatens with the possibility of postoperative liver failure.
To prevent this severe complication, portal vein occlusion techniques have been introduced. During this surgical interventions, the ligation of the portal vein, supplying the tumor bearing liver lobe is performed, which result in the shrinkage of ligated lobes (atrophy), while the non-ligated, well perfused area increases in volume (hypertrophy). Thanks to the application of these methods, extended resections involving a large amount of liver tissues became safely feasible. Although the portal vein occlusion techniques induced liver regeneration has long been the subject of investigations, the complex mechanism, the dynamics of the process, and the functional alterations occurring parallel with the volume changes are less known.
Our aim is the examination of the above detailed surgical maneuvers in experimental and clinical settings. We would like to assess the circulatory, morphological alterations, the background mechanisms and the functional changes following the aforementioned surgical interventions.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| A Budai, G Horváth, L Tretter, Z Radák, E Koltai, Z Bori, F Torma, Á Lukáts, P Röhlich, A Szijártó, A Fülöp: Mitochondrial function after associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy in an experimental model, BRITISH JOURNAL OF SURGERY 106: (1) pp. 120-131., 2019 | | Kovács Tibor, Déri Máté, Fülöp András, Pálházy Tímea, Háfra Edit, Sirok Dávid, Kiss Ádám Ferenc, Lotz Gábor, Szijártó Attila, Monostory Katalin: Isoform-Dependent Changes in Cytochrome P450-Mediated Drug Metabolism after Portal Vein Ligation in the Rat., EUROPEAN SURGICAL RESEARCH 59: (5-6) pp. 301-319., 2018 | | Kovacs T*, Mathe D*, Fulop A, Jemnitz K, Batai-Konczos A, Veres Z, Torok G, Veres DS, Horvath I, Szigeti K, Homolya L, Szijarto A: Functional shift with maintained regenerative potential following portal vein ligation, SCIENTIFIC REPORTS 7: 18065, 2017 | | Lauber DT, Fulop A, Kovacs T, Szigeti K, Mathe D, Szijarto A: State of the art in vivo imaging techniques for laboratory animals, LABORATORY ANIMALS: THE INTERNATIONAL JOURNAL OF LABORATORY ANIMAL SCIENCE AND WELFARE 51: (5) pp. 465-478., 2017 | | Budai A, Fulop A, Hahn O, Onody P, Kovacs T, Nemeth T, Dunay M, Szijarto A: Animal Models for Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy (ALPPS): Achievements and Future Perspectives, EUROPEAN SURGICAL RESEARCH 58: (3-4) pp. 140-157., 2017 | | Lauber DT, Tihanyi DK, Czigany Z, Kovacs T, Budai A, Drozgyik D, Fulop A, Szijarto A: Liver regeneration after different degrees of portal vein ligation., JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH 203: (2) pp. 451-458., 2016 | | Lauber DT, Tihanyi DK, Czigány Z, Kovács T, Budai A, Drozgyik D, Fülöp A, Szijártó A: Liver regeneration after different degrees of portal vein ligation, J Surg Res., 2016 | | Koos O, Fulop A, Budai A, Kovacs T, Tihanyi D, Illes K, Pekli D, Ónody P, Szijarto A: Developing ALPPS models: Question marks and pitfalls., European Surgical Research, 2016 | | Kovács K, Fülöp A, Budai A, Illés K, Koós O, Lotz G, Szijártó A: Liver function and hepatobiliary scintigraphy following portal vein ligation – more than what meets the eye, European Surgical Research, 2016 | | Fülöp A, Illés K, Budai A, Kovács T, Szinvai A, Kovács K, Szijártó A: Temporal characteristics of drug metabolism following portal vein ligation, European Surgical Research, 2016 | | Tihanyi D , Fülöp A, Budai A , Turóczi Zs, Czigány Z, Lotz G, Dezső K, Paku S, Harsányi L, Szijártó A: Effect of portal vein ligation on liver function determined by selective biliary drainage, European Surgical Research, 2016 | | Budai A, Fulop A, Kovacs T, Tihanyi D, Pekli D, Ónody P, Szijarto A: ALPPS in rats: tricks and tips, European Surgical Research, 2016 | | Budai A, Fulop A, Hahn O, Onody P, Kovacs T, Nemeth T, Dunay M, Szijarto A.: Animal models for associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy (ALPPS): Achievements and future perspective., Eur Surg Res, 2017 | | Tihanyi D, Budai A, Fülöp A, Kovács T, Van Gulik TM, Olthof PB, Szijártó A: Role of the Gut-Liver Axis in Accelerated Liver Regeneration., Eur Surg Res 2017;58(suppl 2):1–69., 2017 | | Illés K, Kovács K, Fülöp A, Jemnitz K, Török G, Veres Z, Budai A, Homolya L, Szijártó A: Hepatocyte Molecular Transport Changes Affected by Portal Vein Ligation in Rats., Eur Surg Res 2017;58(suppl 2):1–69., 2017 | | Kovács T, Fülöp A, Budai A, Tihanyi D, Illés K, Veres D, Horváth I, Szigeti K, Máthé D, Szijártó A: Multimethodical Imaging of Hepatic Function Following Portal Vein Ligation in Rat – ‘Live from the Liver’., Eur Surg Res 2017;58(suppl 2):1–69., 2017 | | Budai A, Fülöp A, Kovács T, Tihanyi D, Tretter L, Horváth G, Radák Zs, Koltai E, Bori Z, Lukáts A, Szijártó A: Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy (ALPPS): Failures at the Energetic Level., Eur Surg Res 2017;58(suppl 2):1–69., 2017 | | Kovács T, Máthé D, Fülöp A, Jemnitz K, Bátai-Konczos A, Veres Zs, Török Gy, Veres DS, Horváth I, Szigeti K, Homolya L, Szijártó A: Functional shift with maintained regenerative potential following portal vein ligation, Scientific Reports. 2017;7:18065, 2017 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
