Effective Preparation of Optical Isomers Using Innovative Separations of Diastereomers  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
115764
Type K
Principal investigator Rábai, József
Title in Hungarian Optikai izomerek hatékony előállítása diasztereomerek innovatív elválasztásával
Title in English Effective Preparation of Optical Isomers Using Innovative Separations of Diastereomers
Keywords in Hungarian rezolválás, extrakció, kristályosítás, királis felismerés
Keywords in English enantiomeric resolution, extraction, crystallisation, chiral recognition
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)80 %
Ortelius classification: Intermedier chemistry
Chemical Engineering (Council of Physical Sciences)10 %
Ortelius classification: Environmental chemistry
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)10 %
Ortelius classification: Physical chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Chemistry (Eötvös Loránd University)
Participants Csámpai, Antal
Menczinger, Bálint
Nemes, Anikó
Szabó, Dénes
Starting date 2016-02-01
Closing date 2020-01-31
Funding (in million HUF) 8.422
FTE (full time equivalent) 5.39
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

Míg az élő szervezetek gyakran csak a királis molekulák egyik enantiomerjét tartalmazzák, addig azok kémiai szintézise többnyire racém terméket eredményez. Az enantiomerek biológiai hatása gyakran különböző, vagy éppen ellentétes, így a mai gyógyszer- és finomkémiai ipar számára szükséges és elkerülhetetlen, hogy ezeket a tükörképi párokat egymástól elválasszuk. Enantiomertiszta vegyületek alapvetően két eltérő módszerrel készíthetők: aszimmetrikus szintézis , vagy optikai rezolválás alkalmazásával. Diasztereomer sók képzése és frakcionált kristályosítással történő elválasztása gyakran ipari méretben vezethető eljárás.

A diasztereomer sók elválasztására korábban két különleges módszert vezettünk be: (1) ’Kisózással kapcsolt szelektív extrakció’ (=SOSE); és (2) ’Hevítéssel elősegített rezolválás’ (= HFR), ahol a stabilabb diasztereomer-só kritályosítása forró vízből történik. Jelen projekt a SOSE és HFR módszerek alkalmazhatósági körének feltárására és működésük fizikai-kémiai leírására irányul. További célunk, hogy az anyagtranszportot leíró speciális rezolválási egyenlettel az extrakciós eljárás paraméterei és az optikai termelés között összefüggést találjunk.

Vizsgálataink során királis szulfoxid karbonsavak mellett jól ismert gyógyszerhatóanyagok (Iboprofen, Naproxen, Terbutaline), illetve két fejlesztés alatt álló királis proteázinhibitor (CyCA-1 és CyCA-2) enantiomertiszta előállítására a nagy hatékonyságú HFR és SOSE módszerünket kívánjuk adaptálni.
Törekszünk még új, enantiomertisztaság meghatározására alkalmas királis szolvatáló és rezolváló reagensek előállítására is, ahol a nonafluor-terc-butiloxi-csoport [(CF3)3CO-] beépítése a kulcslépés.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Az első téma az optikai rezolválás ipari méretekben is alkalmazható módszerének, a diaszeteromer-sók, vagy általánosabban fogalmazva diasztereomer komplexek ( ” p-só és n-só”) elválasztási lehetőségeinek vizsgálatához kapcsolódik. Az elválasztott sókból az egyes enantiomerek kémiai reakciókkal regenerálhatók. Bár ezek az esetek többségében jelentős enantiomertisztaságot eredményeznek, szükséges lehet további tisztításuk, ami az enantiomer keverékek szelektív reakciójával érhető el. Ezt a folyamatot az enantiomerkeverékek öndiszproporcionálódásának (SDE) is nevezik az utóbbi évtizedben.
Vizsgálataink során a következő kérdésekre keressük a választ:
(1) Létezik-e ideális elválasztási módszer a fenti p- és n-sók esetén? 7
(2) Szükséges-e a kristályosítás során mindig a tradicionális módszert követni, azaz a forrón telített oldat lehűtését alkalmazni?
(3) Elválaszthatók-e egymástól nem kristályosodó diasztereomerek?
(4) Hogyan található meg a legjobb rezolválószer, és van-e annak optimális mennyisége?
(5) Hogyan állapítható meg gyorsan a kapott termékek optikai tisztasága?
(6) Milyen oldószert használjunk az elválasztáshoz?
(7) Milyen módon határozzák meg az egyes műveleti paraméterek az eljárás hatékonyságát, azaz milyen feltételek mellett juthatunk maximális optikai termeléshez?

A fenti kérdésekre a ’Kisózással kapcsolt szelektív extrakció’ (=SOSE) és ’Hevítéssel elősegített rezolválás’ (= HFR) eljárásaink során gondosan tervezett kísérletekkel – elsősorban nagy specifikus forgatóképességgel rendelkező szulfoxid-karbonsavak felhasználásával – keressük a választ, majd a leghatékonyabb eljárásokat biológiai jelentőségű minták esetén is alkalmazni kívánjuk.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A királis vegyületek tiszta enantiomerek formájában történő alkalmazása a múlt század 90-es éveitől kezdve egyre inkább kikerülhetetlen követelmény a gyógyszer- és agrokémiai ipar számára.
Újabban világszerte fokozott figyelmet fordítanak arra, hogy királis gyógyszerek, vagy agrokémiai hatóanyagok esetén racém keverék helyett mindenütt csak a jó enantiomert alkalmazzák. Ennek az eszmének a követése a természetes környezet , illetve kezelt betegek kisebb vegyszerterhelése révén óriási társadalmi jelentőséggel bír.
Tervezett vizsgálataink az előbbi enatiomertiszta termékek előállításához kapcsolódva két szokatlan elválasztási módszer (SOSE és HFR) alkalmazhatósági körének feltárására és működésének fizikai-kémiai leírásárairányulnak.
Optimális esetben kísérleteinkkel és a belőlük levezetett modellekkel hozzájárulhatunk ahhoz, hogy az eddig „művészetnek” tartott optikai rezolválási módszerek tervezhető és eredményüket tekintve előre jelezhető eljárásokká váljanak.
Várható eredményeink új lehetőséget adnak tiszta enantiomerek optimális előállítására, melyek magukban foglalják a rezolválószer gyors kiválasztását, termodinamikailag kontrollált termékek képződését, új királis gazdamolekulák szintézisét, enantiomerkeverékek öndiszproporcionálódását és az enantiomerfelesleg gyors meghatározására szolgáló NMR módszer kidolgozását.
Új eljárások kidolgozása várható már ismert és világszerte forgalmazott királis gyógyszerhatóanyagok enantiomertiszta alakban történő előállítására is.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.

Az optikai izoméria neve onnan ered, hogy a molekulák, amelyek esetében ez fellép, a lineárisan polarizált fény síkját elforgatják. Az ilyen optikai aktivitást mutató molekulák királis (gör. 'χειρ' - kéz) molekulák, ugyanis ezek egymással hasonló tükörképi viszonyban vannak, mint a jobb és a bal kéz, egymással fedésbe nem hozhatók. A tükörképi molekulapár alkotói az enantiomerek, melyek optikai aktivitása azonos nagyságú, de ellentétes irányú, ezért az enantiomerek 1:1 arányú keveréke optikailag inaktív,un. racém.
Míg az élő szervezetek gyakran csak a királis molekulák egyik enantiomerjét tartalmazzák, addig azok kémia szintézise többnyire racém terméket eredményez. Az enantiomerek biológiai hatása gyakran különböző, vagy éppen ellentétes (akár mérgező), ezért a mai gyógyszer- és finomkémiai ipar számára elkerülhetetlen, hogy ezeket a tükörképi párokat egymástól elválasszuk, ezt a folyamatot rezolválásnak nevezzük.
Kutatásaink különféle királis molekulák oldatban vagy olvadékban fellépő kölcsönhatásainak feltárására, valamint azok megismerése révén tiszta enantiomerek előállítására alkalmas hatékony új módszerek kidolgozására irányul.
Felhasznált módszerünk a racém elegy és csak az egyik enantiomerből felépülő rezolválószer reakciójával keletkező diasztereomer párok eltérő stabilitását használja ki. Ezek a párok már fizikai módszerekkel, például kristályosítással, vagy folyadék-folyadék extrakcióval is elválaszthatók egymástól.
Új módszerünk olyan esetekben is alkalmazható, amikor a diasztereomer sópár folyékony halmazállapotú (SOSE), vagy csak az egyik diaszteromer-só válik le kristályosan a használt forró vizes közegből (hevítéssel elősegített kristályosítás).
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

In many cases, living organisms contain only one of the two enantiomers of chiral molecules, but often racemic compounds are obtained in chemical syntheses. The biological activity of enantiomers may be different or even opposite, so enantiomeric separations are necessary for the pharmaceutical and fine chemical industries. There are two basic approaches for obtaining chiral compounds: resolution and asymmetric synthesis. Crystallization is the leading technique for the separation of diastereomers at industrial scale.

We have introduced two unusual methods for such separation: (1) ’Salting-out selective extraction’ (SOSE), (2) ’Heat facilitated resolution’ (HFR) surprisingly involving boiling water as a medium for selective crystallization of the more stable diastereomeric salt.

In this project the full exploration of these methods will be executed with emphasis on the identification of underlying physico-chemical parameters. We also interested in the development of mass transport equation that allows process optimization.
Besides such studies that were carried out using sulfoxide carboxylic acids we will adopt our SOSE and HFR methodology for the effective preparation of single enantiomers of painkiller (Ibuprofen, Naproxen) and other drugs (Terbutaline) a β2–adrenergic receptor agonist for the treatment of asthma, bronchitis and emphysema along with that of CyCA-1, CyCA-2 protease inhibitors.

In addition we want to develop the synthesis of new chiral solvating agents that allow the reliable determination of enantiomeric excesses; such compounds are based on the introduction of nonafluoro-tert-butyloxy [(CF3)3CO] fragments into appropriate chiral molecules.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

The first topic is related to the study of the separation of distereomeric salts (p- and n-salt) using phase transfer processes. Then the single enantiomers will be liberated from the diastereomeric salts using mostly acid-base reactions. Although significant enentiomeric excesses can be achieved at this point, their further enrichment is possible using achiral means that involves phase tranfer of a part of these enatiomeric mixtures, from the last decade the latter process is called as self-disproportionation of enantiomeric mixtures (SDE).

We want to explore the following issues:
(1) Is there an ideal separtion method for the mixture of the diastereomeric p- and n-salts?
(2) Is that mandatory to obey the traditional crystallization protocol with cooling down the boiling saturated solution?
(3) Is it possible to separate non-crystallizable diastereomeric salts ?
(4) How to select the best resolving agents?
(5) How can the enatiomeric purity be quickly determined?
(6) What should be the solvent of choice for crystallizations?
(7) How the process parameters determine the effectiveness of an optical resolution?
We want to answer all of the above questions for our ’Salting-Out Selective Extraction’ (SOSE) and ’Heat Facilitated Resolution’ (HFR) methods using chiral sulfoxide carboxylic acids; than we will adopt the best methods to racemic samples – drugs or drug candidates -that have biological importance.

Our second topic is dealing with the reason of random/or controlled separation of enantiomeric mixtures by using experimental and analytical techniques.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

The application of chiral compounds in the form of single enantiomers both in pharmacy and agrochemistry becomes a „must” worldwide started from the 90-es of the last century. The latter industrial sectors take great care for the replacement of racemic ingredients with the proper single enantiomer. This policy helps to reduce environmental contaminations as well as human stresses initiated by the metabolism of the other unnecessary enantiomer.
Our planned studies are related to the preparation of enantiomerically pure products with the application of our novel separation processes first named as ’Salting Out Selective Extraction’ (SOSE) and ’Heat Facilitated Resolution’ (HFR) that involves the crystallization at near 100oC temperature of the thermodynamically more stable salt in boiling water .
We want to explore the scope and limitations of these two methods along with their governing physico-chemical parameters.
In the best scenario, our methods will contribute to the development of novel models and correlation equations for these separation processes, and as a consequence could shift some optical resolution process from the position of being an ’Art’ to become ’Predictable Process’.
We also aimed at developing simple models and equation that describe the progress of such separation processes, and assist the selection of the best resolving agent, solvent(s) and predict equilibrium compositions.
Separation processes using catalytic amount of chiral but recoverable fluorous hosts will also be studied. The development of novel chiral solvating agents is also planned for enantiomeric purity determination with NMR of some samples of commercial drug ingredients.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.

Optical isomerism is coming from the observation that the plane of linearly polarized light is rotated when it is passing through a solution of chiral molecules. Optically active molecules are chiral (Greek 'χειρ' – hand) , since they are in correlation like the left and right hands, but they cannot be arranged in a superposable mirror image. Such non-superposable mirror image pairs are the enantiomers, thus a 1:1 mixture of them is optically inactive, so called racemic mixture.
While the living organisms contain only one of the two enantiomers of chiral molecules, but often racemic compounds are obtained in the chemical syntheses. The biological activity of enantiomers may be different or even opposite, so enantiomeric separations are inevitable for the pharmaceutical and fine chemical industries. The process used for their separation is called optical resolution.
During our research we are aimed at to understand the intermolecular interactions between chiral molecules along with development of novel and effective methods for the preparation of enantiomerically pure compounds via the resolution of racemic mixtures.
Our methods based on the difference in the stability of the diastereomeric salts formed by the reaction of the resolving agent with a racemic compound. The salts thus formed display different physical properties and thus can be separated by physical methods, such as crystallization or liquid-liquid extraction.
Our methods can be applied in those cases where the diastereomeric salts are reluctant to crystallize (Salting Out Selective Extraction) , or only one of them is separating from boiling water as a solid crystal (Heat Facilitated Resolution).





 

Final report

 
Results in Hungarian
(1) Az „ön-extraháló kristályosodás” új módszerként került bevezetésre néhány királis sav és amin diasztereomer-só képződésével történő elválasztásával. Az elválasztási folyamat fizikai-kémiai alapja a víz és az olvadt szerves fázis között végbemenő enantiomer kicserélődési reakció, ahol a hosszan tartó hevítés elősegíti az oltókristály képződését, mely végül a termikusan stabilisabb só szelektív kristályosodásához vezet. A folyamat operatív hatékonysága (alfa-op) 8-fenil-szulfinil-1-naftoesav // brucin só esetében ≥ 170, míg a 2-jód-mandalsav // sztrichnin só esetében ≥ 500. Így itt egyszeri kristályosítás ≥98% enantiomer felesleg eredményhez vezet. Ezzel szemben az extraktív rezolválás és az enantioszelektív makroszkopikus membrántranszport sokkal kisebb hatékonyságú (alfa-op: 2-10), ezek többszörös érintkezési technikát igényelnek a kívánt enantiomerfelesleg eléréséhez. A folyamatparaméterek optimalizálása azokon az egyenleteken alapszik, amelyeket először a kisózásos szelektív extrakciós (SOSE) eljárásunk értelmezésére közöltünk. (2) Bemutattuk új királis szolvatáló ágensek szintézisét és enantiomer arány meghatározására történő alkalmazását 1H és 19F NMR spektroszkópia révén. (3) Meghatároztuk a 2-jódmandulasav abszolút konfigurációját VCD spektroszkópia segítségével. (4) Kidolgoztuk újabb királis építőelemek és fluortartalmú reagensek, illetve prekuzorok szintézisét.
Results in English
(1) “Self-Extractive Crystallisation” was introduced as a novel crystallization method for separation of selected chiral acids and amines based on diastereomeric salt formation. The mechanism of this process involves the liquid-liquid enantiomer-exchange equilibrium between water and the melted organic phase and formation of seeding crystals in the latter one, which results in the selective crystallisation of the thermally more stable salt. Operation efficiency of this process for 8-phenylsulfinyl-1-napthoic acid with brucine was above 170, while for 2-iodomandelic acid using strychnine larger than 500 was achieved. Thus only one crystallization gave higher than 98% ee. Extractive resolution and enantioselective transport through bulk membranes displayed much less αop (2-10), thus they require multiple contact techniques to reach high ee% values. Optimization of process parameters are based on those equations first disclosed for "Salting-out Selective Extraction" (SOSE) method by us. (2) New fluorine containing chiral solvating agents (CSA) were designed, synthesized and their efficiency in determination of enantiomeric ratios demonstrated. (3) The absolute configuration of 2-iodomandelic acid was determined by VCD spectroscopy. (4) Synthesis of novel chiral building blocks, chiral reagents and other fluorine containing precursors for further studies was developed.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=115764
Decision
Yes





 

List of publications

 
Anikó Nemes, Tamás Csóka, Szabolcs Béni, Viktor Farkas, József Rábai, Dénes Szabó: CHIRAL RECOGNITION PROPERTIES OF OPTICALLY ACTIVE Α-(NONAFLUORO-TERT-BUTOXY)CARBOXYLIC ACIDS, 18th European Symposium on Fluorine Chemistry, 7-12 August, 2016, Kyiv, Ukraine; Lecture. Book of Abstracts, 2016
Bálint Menczinger, Csongor Szijjártó, József Rábai: A SIMPLE METHOD FOR THE PREPARATION OF (PERFLUOROALKYL)ALKYL THIOACETATES AS NOVEL SULFUR-TRANSFER REAGENTS FOR THE SYNTHESIS OF ARYL (PERFLUOROALKYL)ALKYL SULFIDES FROM, 18th European Symposium on Fluorine Chemistry, 7-12 August, 2016, Kyiv, Ukraine; Poster, Book of Abstracts, 2016
László Orha, József Rábai: Preparation of Novel Fluorous Alkylating Agents and Pyrrolidines from Fluorous γ-Lactone Precursors;, Fluorine notes, Volume #1 (110) January-February, 2017
Anikó Nemes, Dénes Szabó, József Rábai: Comparison of resolution methods for racemic 8-(phenylsulfinyl)-1-naphthoic acid, Tetrahedron: Asymmetry, Vol 28, pp.1078-1082, 2017
Anikó Nemes, Dénes Szabó, József Rábai: liquid-liquid extraction (ELLE) and chiroselective transport through bulk liquid membrane on racemic 8-(phenylsulfinyl)-1-naphthoic acid, 18th Tetrahedron Symposium, 27-30 June, 2017, Budapest, Hungary, 2017
Nemes Anikó, Szabó Dénes, Farkas Viktor, Rábai József: Királis felismerési folyamatok és alkalmazásaik: rezolválás és királis analitika, MKE Vegyészkonferencia, 2017. június 19-21, Hajdúszoboszló, 2017
Nemes, Anikó ; Vass, Elemér ; Jalsovszky, István ; Szabó, Dénes: Synthesis of enantiopure 2-iodomandelic acid and determination of its absolute configuration by VCD spectroscopy, Chem. Pap. 73: 47., 2019
Nemes, Anikó ; Mérész, Egmont ; Jalsovszky, István ; Szabó, Dénes ; Böcskei, Zsolt ; Rábai, József: Unusual reactivity of trifluoromethyl groups in meso-tetrakis(trifluoromethyl)porphyrin, J. Fluorine Chem. 203 pp. 75-80., 2017
Anikó Nemes; Tamás Csóka; Szabolcs Béni; Dénes Szabó; József Rábai;: New fluorine containing chiral NMR shift reagents, 22th International Symposium on Fluorine Chemistry, 22-27 July 2018, Oxford, UK, 2018
Bálint Menczinger, József Rábai;: Synthesis of aryl (perfluoroalkyl)alkyl sulphides, 22th International Symposium on Fluorine Chemistry, 22-27 July 2018, Oxford, UK, 2018
Anikó Nemes, Tamás Csóka, Szabolcs Béni, Viktor Farkas, József Rábai, Dénes Szabó: CHIRAL RECOGNITION PROPERTIES OF OPTICALLY ACTIVE Α-(NONAFLUORO-TERT-BUTOXY)CARBOXYLIC ACIDS, 18th European Symposium on Fluorine Chemistry, 7-12 August, 2016, Kyiv, Ukraine; Lecture. Book of Abstracts, 2016
Bálint Menczinger, Csongor Szijjártó, József Rábai: A SIMPLE METHOD FOR THE PREPARATION OF (PERFLUOROALKYL)ALKYL THIOACETATES AS NOVEL SULFUR-TRANSFER REAGENTS FOR THE SYNTHESIS OF ARYL (PERFLUOROALKYL)ALKYL SULFIDES FROM, 18th European Symposium on Fluorine Chemistry, 7-12 August, 2016, Kyiv, Ukraine; Poster, Book of Abstracts, 2016
László Orha, József Rábai: Preparation of Novel Fluorous Alkylating Agents and Pyrrolidines from Fluorous γ-Lactone Precursors;, Fluorine notes, Volume #1 (110) January-February, 2017
Anikó Nemes, Dénes Szabó, József Rábai: Synthesis of 2-fluorooctanoic acid: an advanced organic chemistry laboratory experiment, Fluorine notes, Vol. 6 (127), 2019
Bálint Menczinger, Anikó Nemes, Dénes Szabó, Gitta Schlosser, Tamás Jernei, Antal Csámpai, József Rábai,: Synthesis of aryl 2,2,2-trifluoroethyl sulfides, Journal of Fluorine Chemistry (231) No 109464, 2020





 

Events of the project

 
2017-08-25 12:06:18
Résztvevők változása
2015-08-27 14:49:53
Résztvevők változása




Back »