Exploring the Set1 histone methylase complex: from DNA breaks to chromatin interactomes  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
117670
Type ERC_HU_15
Principal investigator Székvölgyi, Lóránt
Title in Hungarian A Set1 hiszton metiláz komplex molekuláris biológiai vizsgálata: DNS törésektől a kromatin interakciós hálózatokig
Title in English Exploring the Set1 histone methylase complex: from DNA breaks to chromatin interactomes
Keywords in Hungarian Spp1, DNS duplaszál törés, hiszton módosítás, mennyiségi jellegért felelős lókusz (QTL), 3D genomszerkezet
Keywords in English Spp1, DNA double-strand break (DSB), histone modification, quantitative trait locus (QTL), 3D genome conformation
Discipline
Genomics, comparative genomics, functional genomics (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel European Reserach Council (ERC)
Department or equivalent Department of Molecular and Nanopharmaceutics (University of Debrecen)
Participants Fillér, Csaba
Mosolygó-Lukács, Ágnes
Starting date 2016-09-01
Closing date 2018-08-31
Funding (in million HUF) 44.928
FTE (full time equivalent) 1.88
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az utóbbi évek kutatásai egyre mélyebb szinten tárták fel az ún. magasabbrendű kromatin szerkezet molekuláris rétegeit, ám a genom architektúrát létrehozó hiszton / nem-hiszton fehérjék illetve nem-kódoló RNS-ek szerepéről keveset tudunk. Különösen izgalmas terület a kromatinszerkezeti változások leszármazási úton (tehát meiotikusan) történő örökölhetősége, amely a jelen projekt fókuszában áll. Célunk a kromatinszerkezeti változások öröklődési mechanizmusának a vizsgálata - sokgenerációs családfák és modern genomikai módszerek ötvözésével (ChIP-Seq, QTL térképezés). Eredményeink feltárhatják, hogy a kromatin szerkezet elemei milyen genetikai vagy epigenetikai mechanizmus szerint öröklődnek a generációk között.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás alapkérdése a kromatinszerkezeti változások öröklődési mechanizmusának a vizsgálata - sokgenerációs családfák és modern genomikai módszerek segítségével.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Amennyiben kísérleteink sikerrel járnak, példátlan mélységben és minőségben érthetjük meg a magasabbrendű kromatinszerkezet genetikai hátterét. Az új ismeretanyag óriási hatással lehet a genomkutatás e rendkívül fontos ám kevéssé feltárt területére.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Jelen projektben arra a kérdésre keressük a választ, hogy milyen molekulák és epigenetikai tényezők alakítják ki a kromoszómák térbeli szerkezetét. Kísérleteink feltárhatják a szerzett tulajdonságok öröklődésének kromatinszerkezeti alapjait.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
There is a growing realization that higher-order chromosome architecture and cis- and trans-interactions between histone and non-histone proteins and non-coding RNAs are important aspects of chromosome conformation, but relatively little is known about these features. The heritability of chromatin interaction patterns and chromatin state signatures across generations provides a particularly interesting case. This project aims to understand the genealogical (meiotic) inheritance of chromatin states and chromatin contact patterns. By building multigenerational pedigrees and implementing state-of-the-art genomic methods (ChIP-Seq QTL mapping) we will solve the (epi)genetical basis of higher-order chromatin architecture.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
This project focuses on the genealogical (meiotic) inheritance of chromatin states and chromatin contact patterns.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The reward would be high if the planned studies were successful: we could gain an unprecedented level of understanding of the genetic basis of chromatin architecture. The expected findings would have a substantial impact on this poorly understood but central area of genome biology.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The aim of the current project is to understand the chromatin structural basis of acquired trait inheritance.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A Set1C hiszton metiláz enzim komplex több alegységének meghatároztuk a genomi lokalizációját több metabolikus kondícióban, illetve ugyanezen körülmények között RNS-DNS hybrid szekvenálással feltérképeztük a kromoszómális R-hurkok cisztromját. Az eredeti DRIP-seq módszer módosításával bevezettünk egy új genomikai térképezési metodikát, amely a kromoszómális R-hurkok kísérletes kimutatására alkalmas bármely modellszervezetben. Nagy szenzitivitású és specificitású metodikánkból (Halász L et al Genome Res 2017; Roszik J et al Mol Therapy 2017), a gyakorlati jelentőségen túl, messzemenő elméleti következtetéseket is levontunk, amelyek érintik például a térbeli genomszerkezet vizsgálatával kapcsolatos kérdéseket, vagy az evolúciós homológia keresés módszertanát. A Set1C fehérjék biológiai funkcióját összefüggésbe hoztuk fehérjekomplex kromatin-kötődési dinamikájával. Megállapítottuk, hogy az Spp1 és a Set1 holokomplex teljesen eltérő kromatin kötődési dinamikai sajátságokkal rendelkezik, amely arra utal, hogy az Spp1-nek önálló, a Set1C komplexen kívüli szerepe van a rekombináció során. Az Spp1 fehérjék egy része leválik a Set1C-ről, amely során lecsökken a kromoszómális turnover-e, feltehetően a Mer2 kromatintengely fehérjéhez történő kihorgonyzás miatt. Utóbbi hipotézist funkcionális vizsgálatokkal is igazoltuk: Mer2-hoz kötődni nem képes mutáns Spp1 teljesen más kromatin dinamikát mutatott a vad típusú allélhez képest (Karányi Zs et al J Cell Biol 2018).
Results in English
Several subunits of the Set1C histone methylase enzyme complex were mapped to determine the cistrome (genomic binding sites) in several metabolic conditions and, under the same conditions, the cistrome of the chromosomal R-loops was mapped by RNA-DNA hybrid (DRIP) sequencing. By modifying the original DRIP-seq method, we introduced a new genomic mapping methodology for experimentally detecting chromosomal R-loops in any model organism. From our improved method of high sensitivity and specificity (Halász L et al Genome Res 2017; Roszik J et al Mol Therapy 2017), in addition to practical significance, far-reaching theoretical conclusions were also drawn that concern, for example, issues related to spatial genomic analysis or the evolutionary homology search methodology. The biological function of Set1C proteins was correlated with the chromatin binding dynamics of the protein complex. We have found that Spp1 and Set1 holocomplex have completely different chromatin binding dynamics suggesting that Spp1 is independent of the Set1C function) upon recombination initiation. Part of the Spp1 proteins detach from Set1C, which decreases chromosomal its turnover, presumably due to anchoring to the Mer2 chromatin axial protein. The latter hypothesis was also demonstrated by functional assays: loss of function Spp1 mutants that were not able to bind Mer2 showed completely different chromatin dynamics compared to the wild-type allele (Karanyi Zs et al. J Cell Biol 2018).
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=117670
Decision
Yes





 

List of publications

  
Zsolt Karányi, László Halász, Laurent Acquaviva, Dávid Jónás, Szabolcs Hetey, Beáta Boros-Oláh, Feng Peng, Doris Chen, Franz Klein, Vincent Géli, Lóránt Székvölgyi: Nuclear dynamics of the Set1C subunit Spp1 prepares meiotic recombination sites for break formation, Journal of Cell Biology, 2018
Lilla Hornyák, Nikoletta Dobos, Gábor Koncz, Zsolt Karányi, Dénes Páll, Zoltán Szabó, Gábor Halmos, Lóránt Székvölgyi: The role of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) in cancer development, diagnostics, and therapy, Frontiers in Immunology, 2018
Eva Hegedus, Endre Kokai, Péter Nánási, László Imre, László Halász, Rozenn Josse, Zsuzsanna Antunovics, Martin Webb, Aziz el Hage, Yves Pommier, Lóránt Székvölgyi, Viktor Dombradi, Gábor Szabó: Endogenous single-strand DNA breaks at RNA polymerase II promoters in Saccharomyces cerevisiae, Nucleic Acids Research, 2018
Eva Sipos, Nikoletta Dobos, David Rozsa, Klara Fodor, Gabor Olah, Zsuzsanna Szabo, Lorant Szekvolgyi, Andrew V Schally, Gabor Halmos: Characterization of luteinizing hormone-releasing hormone receptor type I (LH-RH-I) as a potential molecular target in OCM-1 and OCM-3 human uveal melanoma cell lines, OncoTargets and Therapy, 2018
Jason Roszik, György Fenyőfalvi, László Halász, Zsolt Karányi, Lóránt Székvölgyi: In Silico Restriction Enzyme Digests To Minimize Mapping Bias In Genomic Sequencing., Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, 2017
Szabolcs Hetey, Beáta Boros-Oláh, Tímea Kuik-Rózsa, Qiuzhen Li, Zsolt Karányi, Zoltán Szabó, Jason Roszik, Nikoletta Szalóki, György Vámosi, Katalin Tóth, Lóránt Székvölgyi: Biophysical characterization of histone H3.3 K27M point mutation, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2017
Yong Qin, Suhendan Ekmekcioglu, Marie-Andrée Forget, Lóránt Székvölgyi, Patrick Hwu, Elizabeth A Grimm, Amir A Jazaeri, Jason Roszik: Cervical Cancer Neoantigen Landscape and Immune Activity is Associated with Human Papillomavirus Master Regulators, Frontiers in Immunology, 2017
László Halász, Zsolt Karányi, Beáta Boros-Oláh, Tímea Rózsa, Éva Sipos, Éva Nagy, Ágnes Mosolygó-L, Anett Mázló, Éva Rajnavölgyi, Gábor Halmos, Lóránt Székvölgyi: RNA-DNA hybrid (R-loop) immunoprecipitation mapping: an analytical workflow to evaluate inherent biases, Genome Research, 2017
Éva Sipos, Kata Hegyi, Andrea Treszl, Zita Steiber, Gabor Mehes, Nikoletta Dobos, Klara Fodor, Gabor Olah, Lóránt Székvölgyi, Andrew Schally V, Gábor Halmos: Concurrence of chromosome 3 and 4 aberrations in human uveal melanoma, Oncology Reports, 2017
Mosolygó-L Ágnes, Székvölgyi Lóránt: Az AtNDX transzkripciós faktor és az R-hurkok kromoszómális topográfiája, Biokémia, 2017
Szabolcs Hetey, Beáta Boros-Oláh, Tímea Kuik-Rózsa, Qiuzhen Li, Zsolt Karányi, Zoltán Szabó, Jason Roszik, Nikoletta Szalóki, György Vámosi, Katalin Tóth, Lóránt Székvölgyi: Biophysical characterization of histone H3.3 K27M point mutation, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2017
Jason Roszik, György Fenyőfalvi, László Halász, Zsolt Karányi, Lóránt Székvölgyi: In Silico Restriction Enzyme Digests To Minimize Mapping Bias In Genomic Sequencing., Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, 2017
Éva Sipos, Kata Hegyi, Andrea Treszl, Zita Steiber, Gabor Mehes, Nikoletta Dobos, Klara Fodor, Gabor Olah, Lóránt Székvölgyi, Andrew Schally V, Gábor Halmos: Concurrence of chromosome 3 and 4 aberrations in human uveal melanoma, Oncology Reports, 2017
Péter Nanasi, László Imre, Attila Horvath, László Halasz, András Szanto, Hiroshi Kimura, Lóránt Szekvolgyi, László Nagy, Gábor Szabo: Breaking good:+ 1 nucleosome destabilization by nicking, FEBS Journal, 2017




 

Events of the project

  
2023-12-19 07:56:26
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: GYTK Molekuláris és Nanogyógyszerészeti Tanszék (Debreceni Egyetem).
2018-02-26 14:03:27
Résztvevők változása
2016-03-29 10:46:34
Résztvevők változása



Back »