Cell contractility in mesothelioma progression  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
118119
Type ANN
Principal investigator Czirók, András
Title in Hungarian Sejtkontraktilitás szerepe mezotelióma kialakulásában
Title in English Cell contractility in mesothelioma progression
Keywords in Hungarian biofizikai modell, mintázatképződés, szövetmechanika, akto-miozin
Keywords in English biophysical computational model, pattern formation, tissue mechanics, acto-myosin
Discipline
Biophysics (Council of Physical Sciences)60 %
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Anticancer therapy
Panel Physics
Department or equivalent Department of Biological Physics (Eötvös Loránd University)
Participants Gulyás, Márton
Lakatos, Dóra
Méhes, Előd
Nyitray, László
Ostoros, Gyula
Paku, Sándor
Tárnoki Zách, Júlia
Tibély, Gergely
Starting date 2016-07-01
Closing date 2020-12-31
Funding (in million HUF) 32.982
FTE (full time equivalent) 15.47
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A malignus pleurális mezotelióma (MPM) a mellkas egy rendkívül rosszindulatú, jelenleg lényegében gyógyíthatatlan tumora. Új gyógymódot eredményezhet az a közelmúltban tett in vitro megfigyelésünk, hogy a mezoteliómára jellemző nodulusok nem fokozott sejtosztódás, hanem sejtkontrakció révén keletkeznek. Ugyancsak új eredményünk, hogy az MPM sejtek olyan aktinszálakkal vannak összekötve, melyek a sejtmembránoknál összekapcsolódott, több sejten átívelő struktúrák. A pályázat célja (i) annak meghatározása, hogy milyen szerepet játszik a sejtkontraktilitás és a környezet mechanikai állapotának érzékelése az MPM progressziójában, (ii) a miozin gátlószereinek és a hagyományos kemoterápiás gyógyszerek szinergisztikus hatásainak felderítése, végül (iii) a kontraktilitás-hajtott tumorformálódás szövetmechanikai modelljének megalkotása.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A javasolt kutatás fő hipotézise az, hogy az MPM progressziójának egyik meghatározó eleme a többsejtű struktúrák kollektív összehúzódása a sejteken átívelő térbeli aktinkábel hálózat segítségével. A tervezett kutatások ezt a hipotézist és annak közvetlen következményeit vizsgálják meg. Az így leírt szövetmechanikai modell klinikailag is használható eredményekhez vezethet.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Előzetes eredményeink alapján a következő lehetőségekkel számolunk: (i) a gyógyszerek tumorsejtekhez történő eljuttatása megkönnyíthető azzal, hogy a tumor-nodulusok alakját illetve méretét miozin blokkolók segítségével befolyásolni tudjuk. (ii) a tumorsejtek képessége a környezetük mikromechanikai állapotának észlelésére, valamint integrálódásuk a nodulusok mechanikusan csatolt daganatsejt hálózatába lehetővé teszi a sejtek közötti (akár több sejten is átívelő) kommunikációt. Végül, a sejtkontrakció a környező szövet merevségétől függően a tumor nodulusokba integrálhatja a környezet egy részét, beleértve a vér- és nyirokereket is. A pályázott kutatások célja ezeknek a lehetőségeknek a kísérletes vizsgálata.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A malignus pleurális mezotelióma (MPM) a mellkas egy rendkívül rosszindulatú, jelenleg lényegében gyógyíthatatlan tumora. Új gyógymódot eredményezhet az a nemrégiben tett kísérletes megfigyelésünk, hogy a mezoteliómára jellemző nodulusok nem megnövekedett sejtosztódással, hanem elsősorban a sejtek aktív összehúzódásával keletkeznek. A pályázat célja (i) annak meghatározása, hogy milyen szerepet játszik a sejtösszehúzódás és a környezet mechanikai állapotának érzékelése az MPM progressziójában, (ii) a miozin gátlószereinek és a hagyományos kemoterápiás gyógyszerek együttes hatásainak felderítése, végül (iii) a kontraktilitás-hajtott tumorformálódás szövetmechanikai modelljének a megalkotása.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Human malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive malignancy with high mortality. Thus, there is an urgent need to identify more effective anti-MPM strategies. We recently found in vitro evidence that instead of excessive local cell proliferation, MPM nodules arise in culture by Myosin II-driven cell contractility. Accordingly, the aggregation process could be prevented or reversed by suitable pharmacological inhibitors of Myosin II activity. Furthermore, cells within MPM nodules were found to be mechanically integrated by acto-myosin rich stress cables that were linked across cell membranes and thus could span several cells. The aims of the proposal are (i) to identify the roles of cell contractility and mechanosensing in MPM progression, (ii) to identify synergistic effects between myosin inhibitors and conventional chemotherapy agents, and (iii) to establish a computational model of the multicellular contraction-driven tumor progression.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our central hypothesis is that multicellular contractility, through a system of three dimensional acto-myosin stress cables linking several cells, is a significant pro-tumorigenic mechanism. The proposed research would test this hypothesis and its direct consequences for tissue mechanics and potential clinical utility in MPM, one of the most devastating human tumor types.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Our preliminary observations opened up intriguing possibilities: (i) drug delivery can be improved by controlling tumor nodule formation, (ii) through mechanosensing, cells within the mechanically interlinked tumor nodule have means for long-range communication and feedback, and (iii) through cellular contractile activity, tumor cells of the MPM nodules can internalize part of the host tissue environment (the stroma), which would represent a completely novel vascularization mechanism in MPM: internalizing (i.e. co-opting or incorporating) of pre-existing host capillaries. The overall objective of this application is to critically explore these possibilities.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Human malignant pleural mesothelioma (MPM) is a tumor with high mortality. We recently found evidence in cell culture experiments that formation of tumor nodules is driven by cell contractility, instead of increased proliferation. These preliminary observations opened up intriguing possibilities, most importantly improvement in drug delivery by controlling cell contractility. The overall objective of this application is to critically explore these possibilities, and (i) to identify the roles of cell contractility and mechanosensing in MPM progression, (ii) to identify synergistic effects between myosin inhibitors and conventional chemotherapy agents, and (iii) to establish a computational model of the multicellular contraction-driven tumor progression.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A malignus tüdő mezothelióma (MPM) egy rendkívül kevéssé gyógyítható, általában halálos daganat típus. Kutatásaink során azonosítottunk egy új, sejtösszehúzódáson alapuló hatást amely segítségével MPM csomók képződhetnek és lefűződhetnek a tüdőt borító laphámról. Kifejlesztettünk olyan képanalizáló algoritmusokat, amelyekkel a sejtek összehúzó képessége mérhető, valamint számítógépes modellekkel vizsgáltuk a csomóképzés folyamatát. Megmutattuk, hogy a sejtek erőkifejtő képessége nagymértékben befolyásolja csoportos mozgásukat, és így jelentős hatással lehet a tumorok kiújulására illetve áttétek képzésére is. A kutatás során kifejlesztett eszközöket sikeresen alkalmaztuk más, hasonló sejtbiológiai kérdések vizsgálatánál is, talán egyik legérdekesebb ilyen alkalmazás a mesterséges szívizom szövet összehúzódásainak vizsgálata volt. Bécsi kutatási partnereink a TGF-beta jelátviteli útvonalban azonosították az MPM összehúzódásért felelős molekuláris mechanizmust -- ezzel megnyílhat az MPM kezelésének egy új lehetősége is.
Results in English
Human malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive malignancy associated with high mortality. We identified novel roles of cell contractility in MPM progression, developed computational imaging tools to quantify multicellular contractility and established computational models for multicellular contraction-driven tumor progression. We have shown that cell contractility affects the ability of cancer cells to move collectively, and predicted that such collective effects can have profound impact on tumor recurrence and metastasis. We could apply these concepts and tools for other problems of cell biology, e.g. to evaluate artificial heart muscle contractility in vitro. Our research partner in Vienna identified TGF-beta signaling as major determinant for tumor nodule formation. Those results let us hypothesize that TGF-beta signaling represents a very promising novel therapeutic approach interfering with growth dynamics in MPM.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=118119
Decision
Yes





 

List of publications

  
Gulyas M, Csiszer M, Mehes E, Czirok A.: Software tools for cell culture-related 3D printed structures., PLoS One., 2018
Lakatos D, Somfai E, Méhes E, Czirók A.: Soluble VEGFR1 signaling guides vascular patterns into dense branching morphologies., J Theor Biol., 2018
Laszlo V, Valko Z, Kovacs I, Ozsvar J, Hoda MA, Klikovits T, Lakatos D, Czirok A, Garay T, Stiglbauer A, Helbich TH, Gröger M, Tovari J, Klepetko W, Pirker C, Grusch M, Berger W, Hilberg F, Hegedus B, Dome B.: Nintedanib Is Active in Malignant Pleural Mesothelioma Cell Models and Inhibits Angiogenesis and Tumor Growth In Vivo., Clin Cancer Res., 2018
Neufeld Z, von Witt W, Lakatos D, Wang J, Hegedus B, Czirok A.: The role of Allee effect in modelling post resection recurrence of glioblastoma., PLoS Comput Biol., 2017
Pongor L, Harami-Papp H, Méhes E, Czirók A, Győrffy B.: Cell Dispersal Influences Tumor Heterogeneity and Introduces a Bias in NGS Data Interpretation., Sci Rep., 2017
Priya R, Gomez GA, Budnar S, Acharya BR, Czirok A, Yap AS, Neufeld Z.: Bistable front dynamics in a contractile medium: Travelling wave fronts and cortical advection define stable zones of RhoA signaling at epithelial adherens junctions., PLoS Comput Biol., 2017
Czirok A, Isai DG, Kosa E, Rajasingh S, Kinsey W, Neufeld Z, Rajasingh J.: Optical-flow based non-invasive analysis of cardiomyocyte contractility., Sci Rep., 2017
J Tarnoki-Zach, D.G. Isai, E Mehes, E Bugyik, S Paku, B Hegedus, Z Neufeld, B Dome, A Czirok: Multicellular contractility contributes to the emergence of mesothelioma nodules., Nature Communications, under revision, 2019
D Oeltz, H Khataee, A Czirok, Z Neufeld: Polarization wave at the onset of collective cell migration, Phys Rev Lett, submitted, 2019
E. Mehes, B. Biri-Kovacs, D. G. Isai, M. Gulyas, L. Nyitray, A. Czirok: Matrigel patterning as an assay for Myosin-II driven multicellular contractilityMatrigel patterning as an assay for Myosin-II driven multicellular contractility, Mol Biol Cell, submitted, 2019
D Oeltz, H Khataee, A Czirok, Z Neufeld: Polarization wave at the onset of collective cell migration, Phys Rev E, 2019
E. Mehes, B. Biri-Kovacs, D. G. Isai, M. Gulyas, L. Nyitray, A. Czirok: Matrigel patterning reflects multicellular contractility, PLOS Computational Biology, 2019
E. Mehes, M. Barath, M. Gulyas, E. Bugyik, M. Geiszt, A. Szoor, A. Lanyi, A. Czirok: Enhanced endothelial motility and multicellular sprouting is mediated by the scaffold protein TKS4., Sci. Reports, 2019
B. Szeder, J. Tarnoki-Zach, D. Lakatos, V. Vas, Gy. Kudlik, B. Mero, K. Koprivanacz, L. Banyai, L. Hamori, G. Rona, A. Czirok, A. Furedi, L. Buday: Absence of Tks4 scaffold protein induces epithelial-mesenchymal transition-like changes in human colon cancer cells., MDPI cells, under revision, 2020
J Tarnoki-Zach, D.G. Isai, E Mehes, E Bugyik, S Paku, B Hegedus, Z Neufeld, B Dome, A Czirok: Multicellular contractility contributes to the emergence of mesothelioma nodules., Scientific Reports (in press), 2020
B. Szeder, J. Tarnoki-Zach, D. Lakatos, V. Vas, Gy. Kudlik, B. Mero, K. Koprivanacz, L. Banyai, L. Hamori, G. Rona, A. Czirok, A. Furedi, L. Buday: Absence of Tks4 scaffold protein induces epithelial-mesenchymal transition-like changes in human colon cancer cells., MDPI cells, 2020
H Khataee, A Czirok, Z Neufeld: Multiscale modelling of motility wave propagation in cell migration, Sci Rep. 10(1):8128., 2020
Z Neufeld, H Khataee, A Czirok: Targeted adaptive isolation strategy for COVID-19 pandemic, Infect Dis Model. 5:357-361, 2020
JP Goering, DG Isai, EG. Hall, NR Wilson, E Kosa, LW Wenger, Z Umar, A Yousaf, A Czirok, I Saadi: SPECC1L-deficient primary mouse embryonic palatal mesenchyme cells show speed and directionality defects, Scientific Reports (under revision), 2020
P Stockhammer, J Tarnoki-Zach, J Schmeller, A Czirok, F Mairinger, B Dome, C Pirker, T Mohr, M Grusch, W Berger, C Aigner, B Hegedus: The role of TGF-beta signaling in malignant pleural mesothelioma nodule formation -- a potential therapeutic target, in preparation, 2021
JP Goering, DG Isai, EG. Hall, NR Wilson, E Kosa, LW Wenger, Z Umar, A Yousaf, A Czirok, I Saadi: SPECC1L-deficient primary mouse embryonic palatal mesenchyme cells show speed and directionality defects, Scientific Reports, 2021




 

Events of the project

  
2017-03-09 15:37:57
Résztvevők változása



Back »