Characterization of metabolic reprogramming and identification of new regulators of antiviral responses in human plasmacytoid dendritic cells  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
120887
Type PD
Principal investigator Pázmándi, Kitti Linda
Title in Hungarian Átprogramozott anyagcsere folyamatok jellemzése és új antivirális szabályozó mechanizmusok azonosítása humán plazmacitoid dendritikus sejtekben
Title in English Characterization of metabolic reprogramming and identification of new regulators of antiviral responses in human plasmacytoid dendritic cells
Keywords in Hungarian plazmacitoid dendritikus sejtek, antivirális immunválasz, anyagcsere, mitokondrium, RIG-I/MAVS szignál útvonalak, NLR rendszer
Keywords in English plasmacytoid dendritic cells, antiviral immune response, metabolic reprogramming, mitochondria, RIG-I/MAVS signaling, NLR system
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Immunology
Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Department of Immunology (University of Debrecen)
Starting date 2016-10-01
Closing date 2019-09-30
Funding (in million HUF) 15.090
FTE (full time equivalent) 2.10
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
Sikerült feltárnunk olyan új szabályozó mechanizmusokat, melyek befolyásolják a vírusellenes immunválaszok egyik legfőbb sejtjeinek, a plazmacitoid dendritikus sejteknek (pDS) az antivirális aktivitását. Kimutattuk, hogy a mitokondriumoknak igen jelentős szerepe van az antivirális immunválaszokban, ugyanis a stressz vagy metabolikus változások következtében fokozottan termelődő mitokondriális reaktív oxigén gyökök (mtROS) különbözőképpen szabályozzák a pDS-ek TLR, illetve RIG-I által mediált antivirális válaszait. Új kölcsönhatásokat írtunk le az mtROS-ok termelődését is reguláló, mitokondriális támadáspontú NLR-ek és a RIG-I által közvetített jelátviteli útvonalak között pDS-ekben és monocita-eredetű DS-ekben is, mely mechanizmusok a mitokondrium-asszociált antivirális válaszok fontos negatív szabályozói lehetnek. Elsőként mutattuk ki, hogy a pDS-ek egyedülálló metabolikus aktivitással rendelkeznek, ugyanis míg a korai endoszómális TLR-ek által indukált antivirális válaszok glikolízis függőek, addig a késői RIG-I-mediált antivirális aktivitás inkább oxidatív foszforiláció által támogatott és a glikolízis gátlása mellett is működik. Eredményeink rávilágítottak arra is, hogy ellentétben a pDS-ekkel, a monocita-eredetű DS-ek RIG-I-en keresztüli aktivációjához glikolítikus tranzíció szükséges. Továbbá a humán DS-ek T sejteket aktiváló kapacitása is anyagcsere változások által szabályozott, mely új lehetőségeket biztosíthat a DS-ek általi immunmoduláció szabályozásában.
Results in English
During completion of this project, we revealed novel mechanisms which can influence the antiviral activity of plasmacytoid dendritic cells (pDC), the key regulators of antiviral immune responses. We demonstrated that mitochondria play essential roles in antiviral immunity. Thus the elevated production of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) induced by stress or metabolic changes regulate the TLR-and RIG-I-mediated antiviral responses in pDCs differently. We described novel interactions between the regulators of mtROS production, the mitochondria-targeting NLR- and RIG-I-induced signaling pathways in pDC and in monocyte-derived DCs. These interactions represent a novel negative regulatory mechanisms of human DCs. Our findings revealed for the first time, that pDCs display a unique metabolic profile. While the early endosomal TLR-driven antiviral responses of pDCs require glycolytic reprogramming, the RIG-I-mediated antiviral activity is supported by oxidative phosphorylation and functions even when glycolysis is blocked. Our results also highlighted that in contrast to pDCs the RIG-I-induced activation of monocyte-derived DCs depends on glycolytic transition. Furthermore, our data imply that cellular metabolism controls the T cell priming function of human DCs as well providing new possibilities in the regulation of DC-mediated immunomodulation.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=120887
Decision
Yes





 

List of publications

 
Agod Z, Fekete T, Budai MM, Varga A, Szabo A, Moon H, Boldogh I, Biro T, Lanyi A, Bacsi A, Pazmandi K: Regulation of type I interferon responses by mitochondria-derived reactive oxygen species in plasmacytoid dendritic cells, REDOX BIOL 13: 633-645, 2017, 2017
Agod Z, Fekete T, Budai MM, Varga A, Szabo A, Moon H, Boldogh I, Biro T, Lanyi A, Bacsi A, Pazmandi K: Regulation of type I interferon responses by mitochondria-derived reactive oxygen species in plasmacytoid dendritic cells, REDOX BIOL 13: 633-645, 2017, 2017
Fekete T, Bencze D, Szabo A, Csoma E, Biro T, Bacsi A, Pazmandi K: Regulatory NLRs control the RLR-mediated type I interferon and inflammatory responses in human dendritic cells., Frontiers in Immunology, 9:2314, 2018
Fekete T, Sütő MI, Bencze D, Mázló A, Szabo A, Biro T, Bacsi A, Pázmándi K: Human plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells display distinct metabolic profile upon RIG-I activation, Front Immunol. 21;9:3070, 2018




Back »