Cross-regulation of tyrosine kinase based signalling by serine/threonine kinases and their role in the pathomechanism of type II diabetes  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
120973
Type PD
Principal investigator Zeke, András
Title in Hungarian Tirozin-foszforilációs jelpályák keresztregulációja szerin/threonin kinázok által, illetve ezen folyamatok szerepe a II. típusú diabétesz pathomechanizmusában
Title in English Cross-regulation of tyrosine kinase based signalling by serine/threonine kinases and their role in the pathomechanism of type II diabetes
Keywords in Hungarian II-es típusú diabétesz, inzulin receptor szubsztrát, tirozin kináz, crosstalk
Keywords in English type II diabetes, insulin receptor substrate, tyrosine kinase, crosstalk
Discipline
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Biochemistry
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Institute of Enzymology (Research Center of Natural Sciences)
Starting date 2016-10-01
Closing date 2019-09-30
Funding (in million HUF) 15.087
FTE (full time equivalent) 2.10
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
A kutatási témám célja annak felderítése volt, hogy az inzulin jelpáját és más folyamatokat hogyan modulálja a egymáshoz térben nagyon közel bekövetkező tirozin és szerin foszforiláció. Hasonló eseményeket korábbi vizsgálatok egyértelműen kapcsolatba hoztak a diabétesszel illetve daganatos megbetegedésekkel. A kezdeti kísérleteim vezettek az SHP2 foszfatáz, mint azon enzim felfedezéséhez, ami ezen helyeket felismeri. Eltérően egyéb, általunk viszgált foszfotirozin-kötő fehérjéktől illetve tirozin kinázoktól, az SHP2 aktivitása kritikusan függ a második módosítási helytől. Az SHP2 csak akkor képes hatékonyan hidrolizálni a foszfotirozinokat az olyan szubstrátokról, mint az IRS fehérjék, vagy a CD28, ha azok Ser/Thr foszforilációval is rendelkeznek. Meglepő módon azonban a második foszforilációs hely pozíciója változhat. Viszgálatainkban sikerült továbbá feltérképeznünk a duplán foszforilált peptidek SHP2 általi kötésének szerkezeti alapjait. Ezen megfigyelések (más, tőlünk független publikációkkal együtt) magyarázatot kínálnak az inzulin jelpálya SHP2 általi dezenzitizációjára. Továbbá a jövőben segítségünkre lehetnek abban, hogy újfajta SHP2 inhibitorokat fejlesszünk a csökkent glüköztolerancia kezelésére.
Results in English
My project aimed at exploring how insulin signalling and other pathways are modulated if tyrosine and serine phosphorylation events occur in close proximity. Such events were previously implicated in diseases like type II diabetes and cancer. My initial experiments led to the discovery of SHP2 phosphatase as an enzyme recognizing such sites. Unlike the examined tyrosine kinases or other pTyr binding partners, the catalytic activity of this enzyme is highly dependent on the second modification site. SHP2 can only remove tyrosine phosphates efficiently from substrates like IRS proteins or CD28, if they are also Ser/Thr phosphorylated. Interestingly, the position of second phosphorylation can vary across sites. Our studies have also uncovered the structural basis of dually-phosphorylated peptide recognition by SHP2. These observations (together with independently published results) suggest a mechanism for SHP2 in insulin pathway desensitization. They might also help to develop newer SHP2 inhibitors to treat impaired glucose tolerance.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=120973
Decision
Yes





 

List of publications

 
Andras Zeke, Mariya Misheva, Attila Remenyi, Marie A Bogoyevitch: JNK Signaling: Regulation and Functions Based on Complex Protein-Protein Partnerships, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2016




Back »