Identifying novel mechanisms that contribute to the proper clearance of apoptotic cells  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
124244
Type K
Principal investigator Szondy, Zsuzsa
Title in Hungarian Az apoptótikus sejtek eltakarításában résztvevő új mechanizmusok azonosítása
Title in English Identifying novel mechanisms that contribute to the proper clearance of apoptotic cells
Keywords in Hungarian fagocita, apoptótikus sejt, nekrotikus sejt, migráció, gyulladás, szöveti regeneráció
Keywords in English phagocyte, apoptotic cell, necrotic cell, migration, inflammation, tissue regeneration
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Immunology
Signal transduction (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Cell biology and molecular transport mechanisms (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Department of Dental Biochemistry (University of Debrecen)
Participants Budai, Zsófia
Fige, Éva
Garabuczi, Éva
Kiss, Beáta
Köröskényi, Krisztina
Sághy, Tibor
Sarang, Zsolt
Starting date 2017-12-01
Closing date 2022-11-30
Funding (in million HUF) 45.303
FTE (full time equivalent) 21.32
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

Szervezetünkben naponta billiónyi sejt hal el, melyek némán takarítódnak el a szervezetből a környezetükben található szöveti makrofágok révén. Kísérleteinkben eddig az eltakarítás mechanizmusát vizsgáltuk. Az apoptótikus sejtek 'találj meg' szignálokat bocsájtanak ki, amelyek irányába mozdulnak el a szöveti makrofágok. Felszínükön foszfatidilszerin jelenik meg, amihez az odavándorolt makrofágok receptorai közvetlenül, vagy hídmolekulákon keresztül odakötődnek, és az elhalt sejtet felveszik. A fagocita metabolizmusát átprogramozva képes a felvett sejtanyag feldolgozására. Egyidejűleg gyulladásgátló mechanizmusok is aktiválódnak, amelyek eredménye, hogy a természetes sejtelhalás nem jár gyulladással. Ha azonban fertőzés, vagy szövetsérülés történik, a védekezésre illetve az elpusztult sejtek eltakarítására a vérpályából vándorolnak ki makrofágok, amelyek gyulladási citokineket termelő M1 típusú sejtek. Az elhalt sejtek felvételét követően azonban M2 típusúvá alakulnak, amelyek a gyulladás lezárását illetve a szöveti gyógyulást irányítják. Feltételezzük, hogy az M2 irányba történő átalakulást az elhalt (nem feltétlenül apoptótikus) sejtek felvétele indítja el, és ugyanazok a mechanizmusok irányítják, amelyre eddig, mint az apoptótikus sejtek immunszupresszáló mechanizmusaira tekintettünk. A makrofágokból fagocitózis során felszabaduló molekulák, pedig a gyulladás leállításának és a szöveti regenerációnak mediátorai. Célunk, hogy további fagocitózis kapcsolt mechanizmusokat azonosítsunk, és vizsgáljuk, hogy ezek és a már leírt mechanizmusok valóban beleszólnak-e a gyulladás és a szöveti regeneráció korrekt lefolyásába.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

A felvázolt kutatási program hipotézise, hogy az apoptótikus sejtfelvétel során megfigyelt fagocitózis kapcsolt mechanizmusok irányitják gyulladás és szöveti regeneráció során az M1 makrofágok sejtfelvételét és M2 irányú polarizációját is, ezért áttételesen az általuk szabályozott gyulladás lezárási és szövetregenerációs folyamatot is. Vizsgálni fogjuk, hogy
1. Milyen mechanizmusok szólnak bele a makrofágok kemotaktikus migrációjába? Ezek zavara, hogyan befolyásolja az elhalt sejtek eltakarítását, a gyulladás és a szöveti regeneráció programját?
2. Ugyanazzal, vagy eltérő mechanizmussal történik az apoptótikus illetve a nekrotikus sejtek felvétele? Ezutóbbiak ugyanis ugyancsak foszfatidilszerin pozitívak.
3. Befolyásolja-e az apoptótikus sejtfelvételben megismert receptorok hiánya vagy működésük serkentése a szöveti regenerációs folyamatot?
4. Működhet-e a Nurr77 a fagocitózis és a gyulladásgátlás kettős szabályozójaként? Ha igen, hogyan?
5. Korábbi vizsgálatainkban kimutattuk az A2AR aktivációja meghatározó gyulladásgátló hatású. Mi történik A2AR hiányos egerek gyulladási programjával és szöveti regenerációjával?
6. Azonositottunk két fehérjét, amelyek a makrofág metabolikus adaptációjában vesznek részt a fagocitózis során. Vizsgálni kivánjuk, mi történik, e fehérjék hiányában a fagocitózissal. Az egyik fehérje esetében ismert knock out egér is, így ebben az egérben gyulladás folyamata és a szöveti regeneráció is tesztelhető.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Egyre több megfigyelés szól amellett, hogy a krónikus gyulladásos betegségek kialakulásához hozzájárulhat az elhaló sejtek eltakarításának zavara. E kórképekben a fagocitózis és/vagy az anti-inflammatórikus mechanizmusok fokozása terápiás hatású lehet. Hipotézisünk szerint a fagocitózis hatékonyságának és az M2 irányú átalakulás mértékének fokozása segítheti a hatékonyabb gyulladásgátlást és szöveti regenerációt is.
Sok daganat fenntartásában a tumort infiltráló M2 makrofágok vesznek részt. E sejtek szuppresszálják az immunrendszert és védik a tumort. E tumoroknál az M2 állapot kialakitásának a meggátlása, vagy az anti-inflammatórikus mechanizmusok felfüggesztése lehetne fontos terápiás célpont.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.

Szervezetünkben naponta billiónyi sejt hal el, amiket a környezetükben lévő falósejtek (makrofágok) takarítanak el. Az elhalt sejtek felvétele nemcsak eltakarítást jelent, hanem az elhalt sejtek felvételüket követően a falósejteket gyulladást lezáró, szöveti regenerációt irányító makrofágokká programozzák. Kísérleteinkben már hosszú idő óta vizsgáljuk ezt az átprogramozó mechanizmust, és célunk az, hogy bizonyítsuk e mechanizmusok kulcs meghatározói egy gyulladás lezárásának, vagy a szöveti regeneráció megfelelő lefolyásának azért, hogy e mechanizmusokra hatva befolyásolhassuk a krónikus gyulladással járó betegségeket illetve a nehezen gyógyuló sebek kezelését.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Every day billion cells die in the body, which are cleared silently by the neighbouring tissue resident macrophages. Physiological cell death is normally apoptosis. So far we have studied the mechanisms of their engulfment. Apoptotic cells release find me signals, which drive the chemotactic migration of macrophages towards the apoptotic cells. At the same time they express phosphatidylserine which is recognized directly or via bridging molecules by the macrophage phagocytic receptors leading to engulfment of apoptotic cells. Phagocytes reprogram their metabolism in order to handle the excess material taken up. Additionally anti-inflammatory mechanisms are activated to avoid inflammation during physiological turn over. If infection or tissue damage occur, however, macrophages arrive from the blood together with neutrophils. These macrophages are M1 type macrophages, which produce proinflammatory cytokines. However, as time goes on and phagocytes cleared the dead cells, they are converted to M2 type of macrophages which drive the resolution of inflammation and tissue repair. Our work hypothesis is that the anti-inflammatory mechanisms we identified so far during engulfment of apoptotic cells, drive also the M2 conversion of M1 macrophages, and the molecules that are released by engulfing macrophages contribute to the resolution of inflammation and tissue repair. The aim of this research program to prove this link with the aim of finding target molecules with which resolution of inflammation or tissue repair can be accelerated.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

The hypothesis of the present research proposal is that the phagocytosis linked mechanisms observed during engulfment of apoptotic cells drive the cell uptake and M2 polarisation of M1 macrophages during inflammation and tissue regeneration, thus indirectly resolutioin of inflammation and tissue repair. We will investigate: 1. Which mechanisms affect generally the chemotactic migration of macrophages? How does improper chemotactic navigation afffect engulfment, resolution of inflammation and tissue repair?
2. Could necrotic cells be taken up with the same mechanisms as the apoptotic cells, since both cell types are phosphatidylserine positive.
3. Can alterations in the the phagocytic receptor functions affect the efficiency of resolution of inflammation or the speed of tissue repair?
4. Could Nur77 function as a controller of both phagocytosis and inflammation. If yes, how?
5. Our earlier studies identified the adenosina A2A receptor signaling as one of the anti-inflammatory mediator of apoptotic cell uptake. Does the loss of A2ARs affect inflammation and tissue repair?
6. We have identified two proteins induced during uptake of apoptotic cells to metabolize proteins. We will investigate the functional consequence of their loss.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Increasing evidence indicate that impaired clearance of apoptotic cells might contribute to the developmnet of chronic inflammatory diseases. In these diseases enhancing engulfment and the anti-inflammatory mechanisms might have therapeutical effects. According to our hypothesis enhancing phagocytosis will promote M2 polarisation and consequently also tissue repair. It might have importance in the treatment of chronic ulcers or promote resolution of inflammation. Many tumors are protected against the immune system by M2 type of infliltrating tumor associated macrophages. In these tumors interference with the anti-inflammatory mechanisms might be beneficial.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.

Every day billion of cells die in our body, which are cleared by the neighbouring phagocytes (macrophages). Uptake of dead cells not only means clearing the tissue, but the engulfed dead cells reprogram the macrophages into anti-inflammatory, tissue regeneration promoting cells. Our research group has been investigating this reprogramming for a while, and try to prove that these mechanism are indeed key elements in initiating resolution of inflammation and tissue repair with the aim of being able to affect therapeutically acute and chronic inflammations (chronic inflammatory diseases) and non-healing wounds.





 

Final report

 
Results in Hungarian
Szervezetünkben naponta több billió sejt hal el, részben a szöveti megújulás részeként, részben a sejteket érő károsító hatások miatt. Ezt a nagy sejttömeget döntően makrofágok takarítják el. A makrofágok nemcsak takarítanak és lebontják az elhalt sejteket, hanem különféle molekulákat is kibocsájtanak a sejteltakarítás során, melyek növelő hatásúak a szövetekben, befolyásolják a környező sejtek működését, differenciációját, visszahatnak magára a makrofágra, szöveti károsodást követően pedig leállítják a gyulladást és irányítják a szöveti regenerációt. Ha ez a folyamat károsodik az elhalt sejtek felhalmozódása, és a makrofág faktorok termelődésének megváltozása krónikus gyulladásokhoz és a szöveti regeneráció zavarához vezet. Kísérleteink e szakaszában azonosítottunk két eltakarításhoz szükséges makrofág fehérjét, és egy enzimet, amely a megfelelően takarító makrofág keletkezéséhez szükséges Kimutattuk, hogy szöveti károsodás esetén maga a sejteltakarítás folyamata programozza át úgy a gyulladásos makrofágokat, hogy a szöveti regenerációt segítsék. E makrofágok képződését az eltakarító makrofágok által termelt retinoidok is segítik. Kimutattuk, hogy az egyik fagocita receptor hiánya fokozza az inzulin rezisztencia kialakulását zsírdiétán tartott egerekben. Kimutattuk, hogy a makrofágok kövérekben megfigyelhető fokozott zsírfelvétele gyulladáshoz és gátolt eltakarításhoz vezet, és leírtuk ennek mechanizmusát. Munkánk számos molekuláris targetet azonosított, amelynek befolyásolásával krónikus gyulladásos betegségek, vagy kóros szöveti regeneráció javítható lehet.
Results in English
Every day billions of our cells die as part of the tissue turnover or due to the harmful effects. This dead cell mass is cleared mostly bv macrophages. They not only clear dead cells and degrade them, but also release various biologically active signaling molecules, the release of which is triggered by the dead cell uptake itself. In resting tissues, these factors provide local trophic support, influence the differentiation of the surrounding cells, whereas they drive the resolution of inflammation and tissue repair following tissue injury. If this process is impaired, the accumulation of dead cells and the alterations in the production of macrophage-derived factors lead to the development of various chronic inflammatory diseases and to impaired tissue repair. In our research, we identified macrophage proteins required for clearing dead cells, and an enzyme required for proper differentiation of phagocytic macrophages. We have demonstrated that in the case of tissue injury the efferocytosis itself is the trigger that induces the conversion of pro-inflammatory macrophages into macrophages, which drive tissue repair. The formation of these macrophages is also promoted by retinoids released by engulfing cells. We found that loss of a phagocytic receptor facilitates high fat diet-induced insulin resistance. We found that high lipid uptake by macrophages leads to both inflammation and inhibition of dead cell clearance, and described the pathway. Our research identified several molecules that could be targeted pharmacologically to promote dead cell clearance.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=124244
Decision
Yes





 

List of publications

 
Zsófia Budai, László Balogh, Zsolt Sarang: Altered gene expression of muscle satellite cells contributes to age-related sarcopenia in mice, Current Ageing Science, 2018
Zsófia Budai, László Balogh, Zsolt Sarang: Short-term high-fat meal intake alters the expression of circadian clock-, inflammation-, and oxidative stress-related genes in human skeletal muscle, Int. J. Food Sci., 2018
Zsófia Budai, László Ujlaky-Nagy, Gréta Nikoletta Kis, Miklós Antal, Zsuzsa Szondy, Zsolt Sarang: Macrophages engulf apoptotic and primary necrotic thymocytes by similar phosphatidylserine-dependent mechanisms, FEBS Open Biology, 2018
Budai Z, Balogh L, Sarang Z: Altered gene expression of muscle satellite cells contributes to age-related sarcopenia in mice, Current Ageing Science, 2018
Budai Z, Balogh L, Sarang Z: Short-term high-fat meal intake alters the expression of circadian clock-, inflammation-, and oxidative stress-related genes in human skeletal muscle, Int. J. Food Sci. Nutr., 2019
Budai Z, Ujlaky-Nagy L, Kis G:N:, Antal M, Szondy Z, Sarang Z: Macrophages engulf apoptotic and primary necrotic thymocytes by similar phosphatidylserine-dependent mechanisms, FEBS Open Biology, 2019
Sághy T, Köröskényi K, Hegedűs K, Antal M, Bankó C, Bacsó Z, Papp A, Stienstra R, Szondy Z.: Loss of transglutaminase 2 sensitizes for diet-induced obesity-related inflammation and insulin resistance due to enhanced macrophage c-Src signaling., Cell Death & Disease, 2019
Farkas Z, Petric M, Liu X, Herit F, Rajnavölgyi É, Szondy Z, Budai Z, Orbán TI, Sándor S, Mehta A, Bajtay Z, Kovács T, Jung SY, Afaq Shakir M, Qin J, Zhou Z, Niedergang F, Boissan M, Takács-Vellai K.: The nucleoside diphosphate kinase NDK-1/NME1 promotes phagocytosis in concert with DYN-1/Dynamin., FASEB Journal, 2019
Sarang Z, Sághy T, Budai Z, Újlaky-Nagy L, Bedekovics J, Beke L, Méhes G, Nagy G, Rühl R, Moise AR, Palczewski K, Szondy Z.: Retinol Saturase Knock Out Mice are Characterized with Impaired Clearance of Apoptotic Cells and Develop Mild Autoimmunity., Biomolecules, 2019
Budai Zsófia: Az apoptotikus és nekrotikus sejtek makrofágok általi eltakarításának és a transzglutamináz 2 vázizom nekrózist követő regenerációban betöltött szerepének vizsgálata, University of Debrecen, 2020
Sághy Tibor: A krónikus gyulladások kialakulása és a nem megfelelő efferocitózis közötti kapcsolat vizsgálata két egérmodellben, University of Debrecen, 2020
Fige E, Szendrei J, Sós L, Kraszewska I, Potor L, Balla J, Szondy Z: Heme oxygenase-1 contributes to both the engulfment and the anti-inflammatory program of macrophages during efferocytosis., Cells, 2021
Al-Zaeed N, Budai Z, Szondy Z, Sarang Z: TAM kinase signaling is indispensable for the proper skeletal muscle regeneration process., Cell Death Dis, 2021
Budai Z, Al-Zaeed N, Szentesi P, Halász H, Csernoch L, Szondy Z, Sarang Z.: Impaired Skeletal Muscle Development and Regeneration in Transglutaminase 2 Knockout Mice., Cells, 2021
Budai Z, Ujlaky-Nagy L, Kis G:N:, Antal M, Szondy Z, Sarang Z: Macrophages engulf apoptotic and primary necrotic thymocytes by similar phosphatidylserine-dependent mechanisms, FEBS Open Biology, 2019
Sághy T, Köröskényi K, Hegedűs K, Antal M, Bankó C, Bacsó Z, Papp A, Stienstra R, Szondy Z.: Loss of transglutaminase 2 sensitizes for diet-induced obesity-related inflammation and insulin resistance due to enhanced macrophage c-Src signaling, Cell Death & Disease, 2019
Farkas Z, Petric M, Liu X, Herit F, Rajnavölgyi É, Szondy Z, Budai Z, Orbán TI, Sándor S, Mehta A, Bajtay Z, Kovács T, Jung SY, Afaq Shakir M, Qin J, Zhou Z, Niedergang F, Boissan M, Takács-Vellai K.: The nucleoside diphosphate kinase NDK-1/NME1 promotes phagocytosis in concert with DYN-1/Dynamin, FASEB Journal, 2019
Sarang Z, Sághy T, Budai Z, Újlaky-Nagy L, Bedekovics J, Beke L, Méhes G, Nagy G, Rühl R, Moise AR, Palczewski K, Szondy Z.: Retinol Saturase Knock Out Mice are Characterized with Impaired Clearance of Apoptotic Cells and Develop Mild Autoimmunity, Biomolecules, 2019
Fige E, Szendrei J, Sós L, Kraszewska I, Potor L, Balla J, Szondy Z: Heme oxygenase-1 contributes to both the engulfment and the anti-inflammatory program of macrophages during efferocytosis, Cells 10:652, 2021
Al-Zaeed N, Budai Z, Szondy Z, Sarang Z: TAM kinase signaling is indispensable for the proper skeletal muscle regeneration process, Cell Death Dis, 2021
Budai Z, Al-Zaeed N, Szentesi P, Halász H, Csernoch L, Szondy Z, Sarang Z.: Impaired Skeletal Muscle Development and Regeneration in Transglutaminase 2 Knockout Mice, Cells, 2021
NastaranT, Halasz H, Gogolák P, Garabuczi E, Moise AR, Palczewski K, Sarang Z, Szondy Z.: Regenerating Skeletal Muscle Compensates for the Impaired Macrophage Functions Leading to Normal Muscle Repair in Retinol Saturase Null Mice, Cells 11:1333, 2022
Szondy Z, Al-Zaeed N, Tarban N, Fige E, Garabuczi E, Sarang Z.: Involvement of phosphatidylserine receptors in skeletal muscle regeneration. Therapeutic implications, J Cachexia Sarcopenia Muscle 13(4): 1961–1973, 2022
Fige E, Sarang Z, Sós L, Szondy Z.: Retinoids Promote Mouse Bone Marrow-Derived Macrophage Differentiation and Efferocytosis via Upregulating Bone Morphogenetic Protein-2 and Smad3, Cells 11:2928, 2022
Sós L, Garabuczi E, Sághy T, Mocsár G, Szondy Z: Palmitate Inhibits Mouse Macrophage Efferocytosis by Activating an mTORC1-Regulated Rho Kinase Pathway: Therapeutic Implications for the Treatment of Obesity, Cells 11:3502, 2022
Nour Al-Zaeed: Tissue transglutaminase and TAM kinase signaling are required for proper skeletal muscle regeneration in mice, University of Debrecen, 2022





 

Events of the project

 
2021-09-10 11:15:53
Résztvevők változása
2021-01-25 13:34:29
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: FOK Fogorvosi Biokémiai Tanszék (Debreceni Egyetem).




Back »