Analysing the role of COX-2 and alpha2-adrenoceptors in NSAID-induced small intestinal injury and dysbiosis  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
124878
Type FK
Principal investigator Zádori, Zoltán
Title in Hungarian A COX-2 és alpha2-adrenoceptorok szerepének vizsgálata az NSAID-ok által indukált bélkárosodásban és diszbiózisban
Title in English Analysing the role of COX-2 and alpha2-adrenoceptors in NSAID-induced small intestinal injury and dysbiosis
Keywords in Hungarian nem-szteroid gyulladásgátló, bélkárosodás, ciklooxigenáz-2, alpha2-adrenoceptor, diszbiózis
Keywords in English nonsteroidal anti-inflammatory drug, enteropathy, cyclooxygenase-2, alpha2-adrenoceptor, dysbiosis
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Elnöki zsüri
Department or equivalent Dept. of Pharmacology and Pharmacotherapy (Semmelweis University)
Participants Földes, Anna
Göcző, István
Gyires, Klára
Kádár, Kristóf
Kökény, Gábor
Mahmoud Al, Khrasani
Starting date 2017-09-01
Closing date 2021-08-31
Funding (in million HUF) 37.164
FTE (full time equivalent) 8.00
state running project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Bár a nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) által okozott vékonybél károsodás (enteropátia) pathomechanizmusa egyre jobban ismert, továbbra is számos kérdés merül fel az irodalmi adatok alapján. Eredményeink alapján a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátlók krónikus alkalmazása nem okoz sem enteropátiát, sem diszbiózist patkányban. Érdekes módon ezen szerek markáns eltéréseket okoztak a vékonybél epesav összetételében. A COX-1 iránt nagyobb szelektivitást mutató ketorolac alacsony, bélkárosodást nem okozó dózisban megváltoztatta a vékonybél bakteriális és epesav összetételét is. Ezen eredmények alapján az NSAID-ok által okozott diszbiózis és epesav eltérések bélgyulladás nélkül is kialakulhatnak, és a gasztrointesztinális rendszer szempontjából biztonságosnak tartott szelektív COX-2 gátlók is okozhatnak epesav eltéréseket, melynek következményei egyelőre nem ismertek. Másrészről, a celecoxib és rofecoxib egyaránt mérsékelte a vékonybél iszkémia/reperfúziós (I/R) károsodását. A rofecoxib ezen felül a kardiális I/R által okozott távoli bélkárosodást is csökkentette. A 3. alprojektben új terápiás célpontokat kerestünk az enteropátia kezelésében. Bár az alpha2-adrenoceptorok stimulációja eddigi eredményeink alapján nem gátolja az enteropátia kialakulását, a lizofoszfatidsav 2 (LPA2) receptorok ígéretes célpontoknak bizonyultak. Kísérleteinkben a receptorok génjének kiütése mérsékelte, míg a receptorok aktivációja súlyosbította az indometacin által okozott bélkárosodást.
Results in English
Although the pathogenesis of small bowel damage (enteropathy) caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is increasingly understood, there are still several questions and apparent contradictions in the literature. We found that chronic treatment with selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors does not cause small intestinal damage and dysbiosis in the rat. Interestingly, they induced profound changes in the intestinal bile acid metabolome. Also ketorolac, a COX-1-preferential inhibitor caused intestinal dysbiosis and bile acid alterations at a low, non-damaging dose. These results suggest that NSAID-induced dysbiosis and/or bile dysmetabolism can develop in the non-inflamed gut as well, and even selective COX-2 inhibitors may change the bile acid metabolome, with yet unknown consequences. On the other hand, both celecoxib and rofecoxib protected against intestinal ischemia/reperfusion (I/R) injury. In addition, rofecoxib was able to reduce cardiac I/R injury-induced remote intestinal damage. In the 3rd subproject we focused on potential therapies to limit NSAID-induced intestinal damage. Although pharmacological stimulation of alpha2-adrenoceptors does not likely prevent the development of NSAID-enteropathy, we found another promising target, the lysophosphatidic acid 2 (LPA2) receptor. Our results suggest that genetic blockade of LPA2 receptor ameliorates, whereas pharmacological activation aggravates indomethacin-induced intestinal damage.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=124878
Decision
Yes





 

List of publications

  
Lázár Bernadette, Brenner Gábor B, Makkos András, Balogh Mihály, László Szilvia B, Al-Khrasani Mahmoud, Hutka Barbara, Bató Emese, Ostorházi Eszter, Juhász János, Kemény Ágnes, László Terézia, Tiszlavicz László, Bihari Zoltán, Giricz Zoltán, Szabó Dóra, Helyes Zsuzsanna, Ferdinandy Péter, Gyires Klára, Zádori Zoltán S: Lack of Small Intestinal Dysbiosis Following Long-Term Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2 by Rofecoxib in the Rat., CELLS 8: (3) 251, 2019
László Szilvia B, Lázár Bernadette, Brenner Gábor B, Makkos András, Balogh Mihály, Al-Khrasani Mahmoud, Hutka Barbara, Mohammadzadeh Amir, Kemény Ágnes, László Terézia, Scheich Bálint, Szabados Tamara, Kenyeres Éva, Giricz Zoltán, Bencsik Péter, Varga Zoltán V, Novák Julianna, Helyes Zsuzsanna, Ferdinandy Péter, Gyires Klára, Zádori Zoltán S: Chronic treatment with rofecoxib but not ischemic preconditioning of the myocardium ameliorates early intestinal damage following cardiac ischemia/reperfusion injury, BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 178: 114099, 2020
László S, Lázár B, Hutka B, Kemény Á, Helyes Z, Gyires K, Zádori Z.: Krónikusan alkalmazott szelektív COX-2 gátló vegyületek epesav metabolomra gyakorolt hatásának analízise patkányban, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol. 6, Supp. 2, p67, 2020
Hutka B, Várallyay A, László S, Lázár B, Balogh A, Benyó Z, Gyires K, Zádori Z: A lizofoszfatidsav 2 (LPA2) receptor szerepének vizsgálata a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott enteropátiában, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol. 6, Supp. 2, p55, 2020
Fürst Susanna, Zádori Zoltán S, Zádor Ferenc, Király Kornél, Balogh Mihály, László Szilvia B, Hutka Barbara, Mohammadzadeh Amir, Calabrese Chiara, Galambos Anna Rita, Riba Pál, Romualdi Patrizia, Benyhe Sándor, Timár Júlia, Schmidhammer Helmut, Spetea Mariana, Al-Khrasani Mahmoud: On the Role of Peripheral Sensory and Gut Mu Opioid Receptors: Peripheral Analgesia and Tolerance, MOLECULES 25: (11) 2473, 2020
Zádor F, Mohammadzadeh A, Balogh M, Zádori ZS, Király K, Barsi S, Galambos AR, László SB, Hutka B, Váradi A, Hosztafi S, Riba P, Benyhe S, Fürst S, Al-Khrasani M.: Comparisons of In Vivo and In Vitro Opioid Effects of Newly Synthesized 14-Methoxycodeine-6- O-sulfate and Codeine-6- O-sulfate, MOLECULES 25: (6) 1370, 2020
Lázár B, László SB, Hutka B, Tóth AS, Mohammadzadeh A, Berekméri E, Ágg B, Balogh M, Sajtos V, Király K, Al-Khrasani M, Földes A, Varga G, Makra N, Ostorházi E, Szabó D, Ligeti B, Kemény Á, Helyes Z, Ferdinandy P, Gyires K, Zádori ZS.: A comprehensive time course and correlation analysis of indomethacin-induced inflammation, bile acid alterations and dysbiosis in the rat small intestine, BIOCHEM PHARMACOL 190:114590., 2021
Hutka B, Lázár B, Tóth AS, Ágg B, László SB, Makra N, Ligeti B, Scheich B, Király K, Al-Khrasani M, Szabó D, Ferdinandy P, Gyires K, Zádori ZS.: The Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Ketorolac Alters the Small Intestinal Microbiota and Bile Acids Without Inducing Intestinal Damage or Delaying Peristalsis in the Rat, FRONT PHARMACOL 12:664177., 2021
Fürst Susanna, Zádori Zoltán S, Zádor Ferenc, Király Kornél, Balogh Mihály, László Szilvia B, Hutka Barbara, Mohammadzadeh Amir, Calabrese Chiara, Galambos Anna Rita, Riba Pál, Romualdi Patrizia, Benyhe Sándor, Timár Júlia, Schmidhammer Helmut, Spetea Mariana, Al-Khrasani Mahmoud: On the Role of Peripheral Sensory and Gut Mu Opioid Receptors: Peripheral Analgesia and Tolerance, MOLECULES 25: (11) 2473, 2020
László Szilvia B, Lázár Bernadette, Brenner Gábor B, Makkos András, Balogh Mihály, Al-Khrasani Mahmoud, Hutka Barbara, Mohammadzadeh Amir, Kemény Ágnes, László Terézia, Scheich Bálint, Szabados Tamara, Kenyeres Éva, Giricz Zoltán, Bencsik Péter, Varga Zoltán V, Novák Julianna, Helyes Zsuzsanna, Ferdinandy Péter, Gyires Klára, Zádori Zoltán S: Chronic treatment with rofecoxib but not ischemic preconditioning of the myocardium ameliorates early intestinal damage following cardiac ischemia/reperfusion injury, BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 178: 114099, 2020
Lázár Bernadette, Brenner Gábor B, Makkos András, Balogh Mihály, László Szilvia B, Al-Khrasani Mahmoud, Hutka Barbara, Bató Emese, Ostorházi Eszter, Juhász János, Kemény Ágnes, László Terézia, Tiszlavicz László, Bihari Zoltán, Giricz Zoltán, Szabó Dóra, Helyes Zsuzsanna, Ferdinandy Péter, Gyires Klára, Zádori Zoltán S: Lack of Small Intestinal Dysbiosis Following Long-Term Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2 by Rofecoxib in the Rat., CELLS 8: (3) 251, 2019
Lázár B., László S., Balogh M., Berekméri E., Al-Khrasani M., Gyires K., Zádori Z.: Krónikusan alkalmazott szelektív és nem szelektív ciklooxigenáz gátlók hatásának vizsgálata a vékonybélre patkányban, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol. 4, Supp. 1, 2018
Lázár Bernadette, Brenner Gábor B, Makkos András, Balogh Mihály, László Szilvia B, Al-Khrasani Mahmoud, Hutka Barbara, Bató Emese, Ostorházi Eszter, Juhász János, Kemény Ágnes, László Terézia, Tiszlavicz László, Bihari Zoltán, Giricz Zoltán, Szabó Dóra, Helyes Zsuzsanna, Ferdinandy Péter, Gyires Klára, Zádori Zoltán S: Lack of Small Intestinal Dysbiosis Following Long-Term Selective Inhibition of Cyclooxygenase-2 by Rofecoxib in the Rat., CELLS 8: (3) 251, 2019
Hutka B., Lázár B., László S.B., Gyires K., Zádori ZS.: Krónikusan alkalmazott szelektív ciklooxigenáz-2 gátló vegyületek vékonybélre gyakorolt hatásának vizsgálata patkányban, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol. 5, Supp. 1, 2019
Lázár B., László S.B., Hutka B., Kemény Á., Helyes Z., Gyires K., Zádori ZS.: Az indometacin vékonybél-károsító és epesav metabolomra gyakorolt hatásának analízise patkányban, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol. 5, Supp. 1, 2019
László S.B., Lázár B., Brenner B.G., Makkos A., Balogh M., Al-Khrasani M., Scheich B., László T., Helyes Z., Ferdinandy P., Gyires K., Zádori Z.S.: Távoli iszkémiás prekondicionálás és krónikus rofecoxib kezelés hatása a szívizom iszkémia/reperfúziót követő vékonybélnyálkahártya-károsodásra patkányban, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology, Vol. 5, Supp. 1, 2019



Back »