Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel
Neurosciences
Department or equivalent
Laboratory of Molecular Neurobiology (Institute of Experimental Medicine)
Participants
Kenesei, Kata Kisfali, Máté Zöldi, Miklós
Starting date
2017-12-01
Closing date
2019-11-30
Funding (in million HUF)
19.980
FTE (full time equivalent)
4.00
state
running project
Final report
Results in Hungarian
A retrográd endokannabinoid (eCB) transzmisszió kulcsfontosságú szerepet játszik a szinaptikus kommunikáció finomhangolásában nem csupán fázisos, de tónusos formában is. Ennek ellenére azonban, kevés tudás áll rendelkezésünkre arról, hogy a legjelentősebb eCB, a 2-arachidonilglicerin (2-AG) és a szintetizáló enzime, a diacilglicerin lipáz-alfa (DGLα) milyen szerepet játszanak a tónusos kannabinoid szignalizációban. Ezért a pályázatban célul tűztük ki ezen molekuláris útvonal alapos vizsgálatát, sejttípus-specifikus módon, ötvözve a tudományterület legmodernebb módszereit. Legfőbb eredményeink feltárták, hogy a tónusos eCB jelátvitel kizárólagosan preszinaptikusan, azon CB1 receptorokon keresztül történik, amik a periszomatikus interneuronok axon végződésein helyezkednek el. Emellett kimutattuk egy folyamatosan aktív DGLα függő 2-AG képzés jelenlétét szeletpreparátumokban, amelyet a 2-AG fő lebontó enzime, a monoacilglicerin lipáz (MGL) szabályoz. Ezzel szemben azonban meglepő módon a DGLα génkiütött egerekben a 2-AG szintézis krónikus hiányában semmilyen változás nem tapasztalható a szinaptikus transzmisszió mértékében. Az is meglepő, hogy bár a DGLα jelentős szerepet tölt be az axonvezetés és szinapszisképzés során, morfológiailag sem találtunk jelentős különbségeket a génkiütött és vad típusú állatok neuronjaiban. Kísérleteink során azonban feltártunk egy eddig azonosítatlan DGLα – 2-AG független tónusos eCB jelpályát, amely az általunk leírt jelenségek hátterében áll.
Results in English
Retrograde endocannabinoid (eCB) signaling via presynaptic cannabinoid (CB1) receptors play an essential role in the calibration of neurotransmitter release probability in both phasic and tonic manner. However, the role of the most common endocannabinoid messenger 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and its predominant synthesizing enzyme diacylglycerol lipase-α (DGLα) in persistent endocannabinoid signaling has remained elusive. Therefore, we aimed to study specific features of this molecular pathway in cell-type specific manner using multiple state-of-the-art techniques. Our main results demonstrate that presynaptic CB1 receptors on hippocampal perisomatic interneuron axon terminals specifically mediate tonic eCB signaling. Furthermore, we have shown the presence of a persistently ongoing 2-AG production in the slice preparations mediated by DGLα. The continuously generated 2-AG is kept under the tight control of the main 2-AG hydrolyzing enzyme monoacylglycerol lipase (MGL), although surprisingly, the lack of tonic 2-AG production does not alter basic synaptic transmission. Moreover, despite the significant role of DGLα in neural pathfinding and synaptogenesis, no morphological alterations were observed at perisomatic interneurons in mice lacking DGLα. Our findings successfully identified the underlying explanation to this contradiction as we uncovered a previously undescribed, DGLα – 2-AG independent non-canonical form of tonic eCB signaling at these synapses.
Barti B., Kenesei K., Ledri M., Kisfali M., Tóth B., Miczán V., Glavinics RJ., Horvai G., Vizi ES. and Katona I.: Differential Contribution of Diacylglycerol Lipase-alpha to Phasic and Tonic Endocannabinoid Signaling at Hippocampal GABAergic Synapses., közlésre előkészítve, várható megjelenés 2020, 2020
