 |
New strategies in the research for drug-like natural products
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
125302 |
| Type |
FK |
| Principal investigator |
Riethmüller, Eszter |
| Title in Hungarian |
Új stratégia a gyógyszerjelölt természetes vegyületek kutatásában |
| Title in English |
New strategies in the research for drug-like natural products |
| Keywords in Hungarian |
diarilheptanoid, farmakokinetika, ADME, PAMPA, RED, HPLC-MS |
| Keywords in English |
diarylheptanoid, pharmacokinetics, ADME, PAMPA, RED, HPLC-MS |
| Discipline |
| Horticulture (Council of Complex Environmental Sciences) | 80 % | | Analytical Chemistry (Council of Physical Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: Instrumental analysis |
|
| Panel |
Plant and animal breeding |
| Department or equivalent |
Dept. of Pharmacognosy (Semmelweis University) |
| Participants |
Béni, Szabolcs
Kéry, Ágnes
Rácz, Gergely
Tóth, Anita
|
| Starting date |
2017-09-01 |
| Closing date |
2022-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
11.220 |
| FTE (full time equivalent) |
4.80 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A gyógynövényekben rejlő terápiás lehetőségek évszázadok óta ismertek az emberiség számára, ezek jelentős része azonban a mai napig kiaknázatlan. Az utóbbi évtizedben kedvező biológiai hatásaiknak köszönhetően a diarilheptanoid szerkezetű, növényi eredetű fenoloidok a tudományos érdeklődés előterébe kerültek. Kísérletes farmakológiai tesztrendszerekben bizonyították e vegyületek neuroprotektív, szelektív citotoxikus, antibakteriális, gyulladásgátló és antioxidáns hatását. Vitathatatlan, hogy a legintenzívebben kutatott és legígéretesebb diarilheptanoid-származék a kurkumin, amelynek klinikai jelentősége azonban rossz farmakokinetikai tulajdonságainak tükrében kétségessé válik.
Jelen kutatás célja olyan természetes eredetű diarilheptanoidok feltárása, melyek kedvező biológiai hatásaik mellett optimális fizikai-kémiai és farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Célunk az Alnus, Betula, Carpinus, Juglans, Acer és Morus nemzetségek fajaiból izolált diarilheptanoidok vízoldhatóságának, kémiai és metabolikus stabilitásának, gyomor-bélrendszeri felszívódásának valamint plazmafehérje-kötődésének vizsgálata.
A fent említett növényekből készített, diarilheptanoidokban gazdag kivonatok és monokomponensek passzív felszívódását a gasztrointesztinális traktusból a PAMPA-GI és HPLC-ESI-MS módszerekkel, a diarilheptanoidok plazmafehérje-kötődését a gyors egyensúlyi dialízis technikával, a vegyületek metabolikus stabilitását rágcsáló mikroszómákon tervezzük vizsgálni. A metabolitok és a kémiai stabilitás vizsgálata során keletkező bomlástermékek azonosítása, valamint a diarilheptanoidok vízoldhatóságának meghatározása céljából HPLC-ESI-MS/MS módszerek fejlesztését tervezzük.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Jelen kutatással új stratégiát tervezünk bemutatni a természetes eredetű, potenciális gyógyszerjelölt diarilheptanoidok kutatásában. A vizsgálatok szükségességét alátámasztja, hogy nagy számú in vitro és in vivo adat számol be ezen vegyületek jótékony biológiai hatásairól. A gyógyszerészeti szempontból legígéretesebb diarilheptanoid származék, a kurkumin, biohasznosíthatósága kapcsán azonban számos kérdés merült fel, melyek magyarázata a vegyület rossz farmakokinetikai tulajdonságaiban (rossz vízoldhatóság, kémiai és metabolikus instabilitás) keresendő.
Ez inspirálta kutatócsoportunkat, hogy új megközelítésből vizsgáljuk a természetes diarilheptanoidokat: az alkalmazott szűrővizsgálatokban a vegyületek kedvező biológiai hatásai mellett farmakokinetikai tulajdonságaik kapnak nagyobb hangsúlyt.
Kutatásaink során a növényi eredetű diarilheptanoidok vízoldhatóságát, kémiai és metabolikus stabilitását, gyomor-bélrendszeri felszívódását valamint plazmafehérje-kötődését tervezzük vizsgálni. Célunk emellett az Alnus, Betula, Carpinus, Juglans, Acer és Morus kivonatok egyéb komponenseinek a diarilheptanoidok gasztrointesztinális felszívódására, vízoldhatóságára valamint kémiai stabilitására gyakorolt hatásának tanulmányozása.
A bemutatott új kutatási stratégia kiválóan kiegészíti a hatásosságra irányuló biológiai vizsgálatokat, így lehetőséget teremthet új, természetes eredetű diarilheptanoid vezérmolekulák feltárására.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Jelen kutatás jelentősége olyan természetes eredetű diarilheptanoidok feltárása, melyek kedvező biológiai hatásaik mellett optimális fizikai-kémiai és farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az utóbbi évtizedben jelentős farmakológiai hatásaiknak köszönhetően a diarilheptanoid szerkezetű, növényi eredetű fenoloidok a tudományos érdeklődés előterébe kerültek, a vegyületek farmakokinetikai tulajdonságairól beszámoló szakirodalmi forrás azonban elenyésző számban áll rendelkezésre.
A gyógyszerkutatás korai fázisában elengedhetetlen a nagy áteresztőképességű módszerek alkalmazása a vegyületek biológiai hatásosságának vizsgálatára, ez önmagában azonban nem elegendő. Az általunk alkalmazni kívánt technikákkal jól megvalósítható a kedvező ADME tulajdonságokkal rendelkező növényi eredetű diarilheptanoidok nagy áteresztőképességű szűrővizsgálata. Bár ezen in vitro módszerek alkalmazása a gyógyszeriparban a szintetikus molekulák farmakokinetikai paramétereinek vizsgálata során ma már rutinszerű, igen csekély számú tudományos publikáció számol be növényi kivonatok vagy természetes eredetű vegyületek kutatásában való jelentőségükről. Ezért nagy áteresztőképességű technikákkal tervezzük vizsgálni a természetes eredetű diarilheptanoidok vízoldhatóságát, kémiai és metabolikus stabilitását, gyomor-bélrendszeri felszívódását, valamint plazmafehérje-kötődését. Célunk emellett feltárni a növényi extraktumok egyéb komponenseinek kölcsönhatásait a diarilheptanoidok gasztrointesztinális felszívódására, vízoldhatóságára valamint kémiai stabilitására.
Eredményeink hozzájárulhatnak a növényi kivonatok és komponenseik potenciális hatásainak megfelelő értelmezéséhez, valamint választ adhatnak a biohasznosulással kapcsolatos máig sokszor nyitott kérdésekre.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A gyógynövényekben rejlő terápiás lehetőségek évszázadok óta ismertek az emberiség számára, ezek jelentős része azonban a mai napig kiaknázatlan. Az utóbbi évtizedben kedvező biológiai hatásaiknak köszönhetően a diarilheptanoid szerkezetű, növényi eredetű fenoloidok a tudományos érdeklődés előterébe kerültek. Kísérletes farmakológiai tesztrendszerekben bizonyították e vegyületcsoport tumorellenes, idegrendszer- és májvédő, vírusellenes, baktériumellenes, gyulladásgátló és antioxidáns hatását. Vitathatatlan, hogy a legintenzívebben kutatott és legígéretesebb diarilheptanoid származék a kurkumin, amelynek klinikai jelentősége azonban rossz felszívódásának és gyors bomlásának tükrében kétségessé válik.
Jelen kutatás célja olyan természetes eredetű diarilheptanoidok feltárása, melyek kedvező biológiai hatásaik mellett megfelelő fizikai-kémiai, felszívódási és bomlási tulajdonságokkal rendelkeznek. Célunk az éger, nyír, gyertyán, dió, juhar és eperfa fajokból izolált diarilheptanoidok vízoldhatóságának, kémiai és metabolikus stabilitásának, gyomor-bélrendszeri felszívódásának valamint plazmafehérje-kötődésének vizsgálata. Tervezzük emellett a növényi kivonatok egyéb komponenseinek a diarilheptanoidok gyomor-bélrendszeri felszívódására, vízoldhatóságára valamint kémiai stabilitására gyakorolt kölcsönhatásainak vizsgálatát.
Eredményeink hozzájárulhatnak a növényi kivonatok és komponenseik potenciális biológiai aktivitásának megfelelő értelmezéséhez, valamint választ adhatnak a biohasznosulással kapcsolatos máig sokszor nyitott kérdésekre.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Natural compounds play an important role in drug discovery by providing large chemical diversity and covering an alternative chemical space compared with synthetic derivatives. Diarylheptanoids of plant origin have been proved to possess various pharmacological effects: e.g. antioxidant, anti-inflammatory and anticancer activities suggest their potential role in clinical practice. There is no doubt that the most promising and explored molecule of this type is curcumin. However, its clinical relevance becomes disputable when taking account of its poor pharmacokinetic properties.
The aim of the proposed study is screening for biologically active natural structural analogues of curcumin with preferable physicochemical and pharmacokinetic properties. We plan the characterisation diarylheptanoid-type plant phenolics originated from the species of the Alnus, Betula, Carpinus, Juglans, Acer and Morus genera with respect to kinetic and thermodynamic aqueous solubility, gastrointestinal absorption, plasma protein binding, metabolic and chemical stability.
Diarylheptanoid-rich extracts prepared from the plants mentioned above together with individual diarylheptanoid compounds will be investigated by the Parallel Artificial Membrane Permeability Assay for the Gastrointestinal Tract (PAMPA-GI) coupled to HPLC-DAD-ESI-MS/MS analyses for the intestinal absorption behaviour. The Rapid Equilibrium Dialysis method will be utilised for the determination of plasma protein binding. Metabolite profiling will be carried by the in vitro microsomal approach followed by HPLC-DAD-ESI-MS/MS analyses. The remaining physicochemical parameters will be determined by HPLC-DAD-ESI-MS/MS methods.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The proposed study plans to provide new strategies in the research of diarylheptanoid compounds with potential role in therapy. The starting hypothesis lies in the numerous in vitro and in vivo studies that provided evidence about the beneficial biological activities of the molecules of this type. However, despite the several positive effects associated with the mostly studied natural diarylheptanoid, curcumin, the „dark side” of the compound has also come under the spotlight recently. The poor pharmacokinetic properties (poor aqueous solubility, chemical and metabolic stability) makes its clinical relevance disputable. This inspired us to apply a new approach in the screening for natural diarylheptanoids: in our study we will put the emphasis on the determination of their pharmacokinetic properties besides the potential beneficial pharmacological effects. We plan to determine the kinetic and thermodynamic solubility, gastrointestinal absorption, plasma protein binding, metabolic and chemical stability of diarylheptanoids of natural origin. We also aim to study the effect of additional compounds present in the diarylheptanoid-rich plant extracts on the aqueous solubility, stability and GI absorption of the compounds of interest.
The utilisation of this new screening strategy will bring us closer to the identification of potential lead molecules among naturally occurring diarylheptanoids.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The identification of novel biologically active natural compounds with optimal pharmacokinetic properties is the significance of the proposed research. The scientific interest in diarylheptanoids has been rapidly increasing in the past decade, however, pharmacokinetic characterisation of these compounds is still incomplete. In early-stage drug discovery high-throughput methods for the investigation of the efficacy of the compounds of interest in various cell-based biological tests is indispensable, although solely not sufficient. The methodology that is planned to be applied in our future study enables the high-throughput screening for diarylheptanoids in plants with favourable ADME parameters, thus makes an excellent complementary tool for the identification of novel lead compounds of plant origin. Although these in vitro methods are routinely applied in the pharmaceutical industry for the characterisation of synthetic molecules, the number of scientific publications about their utilisation in the investigation of plant extracts or plant-derived compounds is strongly limited.
During the proposed research we plan the determination of important physicochemical parameters such as aqueous solubility and chemical stability as well as pharmacokinetic properties including GI absorption and plasma protein binding of diarylheptanoids as individual compounds as well as in plant extracts. These results will bring us closer to the understanding of the importance of the additional compounds present in the plant extracts regarding the ADME parameters of the potentially active constituents. The metabolite profile of previously isolated diarylheptanoids will also be investigated, focusing mainly on the potential biologically active metabolites.
The proposed study will introduce a new strategy for natural compound research helping it to gain back its deserved place in modern drug discovery. Our results will provide necessary information about the potential of diarylheptanoids as possible therapeutic agents, furthermore our research strategy will be applicable for a wide diversity of natural compounds in the future.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Natural compounds play an important role in drug discovery by providing large chemical diversity and covering an alternative chemical space compared with synthetic derivatives. Diarylheptanoids of plant origin have been proved to possess various pharmacological effects: e.g. antioxidant, anti-inflammatory and anticancer activities suggest their potential role in clinical practice. There is no doubt that the most promising and explored molecule of this type is curcumin. However, its clinical relevance becomes disputable when taking account of its poor absorption, fast metabolism and elimination from the human body.
The aim of the proposed study is searching for biologically active natural structural analogues of curcumin with preferable absorption and metabolic properties. We plan the characterisation diarylheptanoid-type plant phenolics originated from different plant species with respect to aqueous solubility, gastrointestinal absorption, plasma protein binding, metabolic and chemical stability. These parameters will be determined by instrumental techniques (PAMPA-GI, RED, HPLC-DAD-ESI-MS/MS).
The proposed study will introduce a new strategy for natural compound research helping it to gain back its deserved place in modern drug discovery. Our results will provide necessary information about the potential of diarylheptanoids as possible therapeutic agents, furthermore our research strategy will be applicable for a wide diversity of natural compounds in the future.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
