Development of new, nature-friendly biotrasformations to pharmaceutically and/or chemically important enantiomeric compounds, in batch and continuous-flow systems  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
129049
Type K
Principal investigator Forró, Enikő
Title in Hungarian Új környezet-kímélő szakaszos és folyamatos-áramú biotranszformációk kidolgozása farmakológiai és/vagy kémiai szempontból értékes enantiomerek előállítására
Title in English Development of new, nature-friendly biotrasformations to pharmaceutically and/or chemically important enantiomeric compounds, in batch and continuous-flow systems
Keywords in Hungarian aminoalkohol, aminosav, enantiomer, kinetikus rezolválás, lipáz
Keywords in English amino acid, amino alcohol, enantiomer, kinetik resolution, lipase
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Ortelius classification: Pharmaceutical chemistry
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Pharmaceutical Chemistry (University of Szeged)
Participants Faragó, Tünde
Fülöp, Ferenc
Gombkötő, Dániel
Kiss, Loránd
Kovács, Barbara
Palkó, Márta
Shahmohammadi, Sayeh
Zalán, Zita
Starting date 2018-09-01
Closing date 2023-02-28
Funding (in million HUF) 17.040
FTE (full time equivalent) 10.61
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Célunk hatékony, új enzimes stratégiák kidolgozása (enzim-katalizált kinetikus, dinamikus kinetikus és szekvenciális kinetikus rezolválási eljárások) és alkalmazása farmakológiai és kémiai szempontból jelentős enantiomerek (laktámok, aminosavak, aminoalkoholok stb.) előállítására, racém laktámok enantioszelektív gyűrűnyitásán vagy aminoészterek enantioszelektív hidrolízisén vagy aminoalkoholok OH vagy NH csoportjának aszimmetrikus acilacilezésén keresztül. Habár számos enzimes reakciót kidolgoztak, mégis kihívást jelent a legjobb biokatalizátor megtalálása, az optimális reakciókörülmények kidolgozása. Szubsztrát-mérnökség keretében tervezzük az adott molekula különböző szubsztituenseinek az enzimes reakció enantioszelektivitására és sebességére gyakorolt hatásának szisztematikus vizsgálatát.
Fontosnak tartjuk új, környezetbarát enzimes eljárások kidolgozását, pl. a víz részvételével, oldószer-mentes közegben végzett hidrolízis. Az enzimes reakciókat folyamatos-áramú vagy szakaszos üzemmódban tervezzük kivitelezni.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás alapkérdéseinek egyike a szubsztrát-mérnökség keretében, az adott molekula különböző szubsztituenseinek hatása az adott enzimes reakció enantioszelektivitására és sebességére.
Vizsgálni kívánjuk az általunk, aktivált laktámok (N-hidroximetil ß-és ω- laktámok) lipáz-katalizált két-lépéses átalakítására kidolgozott módszerünk (a gombaellenes cispentacin, a daganatellenes taxol oldallánc, antivirális Abacavir kulcsintermedierjeinek előállítása) más szubsztrátokra történő kiterjeszthetőségének határait.
Új környezetbarát (oldószer nélküli), valamint dinamikus kinetikus enzimes eljárások kifejlesztését, a menetközben esetlegesen felmerülő problémák megoldásával szintén tervezzük.
A pályázati terveknek megfelelően nem védett aminoalkoholok rezolválására enzim-katalizált regio- és enantioszelektív acilezési eljárásokat kívánunk optimalizálni. Az acilvándorlás jelensége meghatározó lehet.
Az enantiomertiszta három- és négygyűrűs tetrahidroizokinolin és tetrahidro-ß-karbolin-vázas vegyületek előállítására tervezett stratégia: enzimes rezolválás, majd ezt követő kémiai átalakítás szintén kihívást jelent. A kívánt termékek a feltételezett, spontán gyűrűzárással képződnek.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A farmakológiai és kémiai szempontból értékes enantiomertiszta vegyületek előállítására kidolgozott enzimes stratégiáink eredményei eljárás szabadalom alapját képezhetik. Az előrevetített eredmények nemcsak tudományos, de gyakorlati szempontból is fontosak lehetnek (pl. a preparatív szerves kémiában, gyógyszerkutatásban, peptidkémiában). A farmakológiai hatást mutató racemátok rezolválása eredményezte enantiomerek farmakológiai szempontból szintén érdekesek lehetnek.
Fontos, hogy az ezen irányba érdeklődő lelkes fiatal kutatók, egyetemi hallgatók a projekt keretében új biotechnológiai eljárások alkalmazásába nyerhetnek betekintést. A kutató munkába való bekapcsolódás lehetőséget ad számukra tudományos horizontjuk szélesítésére és egyben fontos az utánpótlás-nevelés szempontjából is.
A pályázati terveknek megfelelő új eredményekből magas impakt faktorú nemzetközi közlemények, PhD értekezés fejezetek, szakdolgozatok várhatók. A legfontosabb megvalósítások mind nemzetközi, mind pedig hazai rendezvényeken bemutatásra kerülnek.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Manapság, egyre nagyobb igény mutatkozik enantiomertiszta, biológiai aktivitással bíró vegyületek iránt. Jelen célkitűzésünk farmakológiai vagy kémiai szempontból értékes vegyületek (laktámok, aminosavak, aminoalkoholok stb.) enzimes előállítása. Az enzim-katalizált kinetikus (maximum 50%-os termeléssel kapható az enantiomertiszta termék) rezolválási stratégiák mellett, új dinamikus kinetikus (elméleti 100%-os konverzió) és szelektív két-lépéses eljárások kidolgozását is tervezzük. Habár számos enzimes reakció leírása az irodalomban megtalálható, a tökéletes biotranszformációhoz megtalálni a legjobb katalizátort, illetve meghatározni az optimális reakciókörülményeket, igazi kihívás.
Fontos, hogy az ezen irányba érdeklődő lelkes fiatal kutatók, egyetemi hallgatók a projekt keretében új biotechnológiai eljárások alkalmazásába nyerhetnek betekintést. A kutató munkába való bekapcsolódás lehetőséget ad számukra tudományos horizontjuk szélesítésére és egyben fontos az utánpótlás-nevelés szempontjából is.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Our purpose is to devise efficient new enzymatic strategies (kinetic, dynamic kinetic, and sequential kinetic resolution) for the preparation of lactams, amino acids, amino alcohols, etc. of pharmaceutical or chemical importance. These include enantioselective ring cleavage of racemic lactams or enantioselective hydrolysis of amino esters or asymmetric acylation of the OH or NH group of amino alcohols. Although numerous enzymatic reactions have been performed, it is still a challenge to find the best biocatalyst and optimal conditions for a perfect biocatalytic process. In the frame of substrate engineering, we are planning to perform systematic studies to find relationships between the effects of different substituents in a given molecule on enantioselectivity and reaction time. It would be especially important to find more and more nature-friendly conditions for resolutions, for example enzymatic hydrolysis under water-assisted, solvent-free conditions. The enzymatic reactions are intended to be carried out either in a continuous-flow system or under batch conditions.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
One of the main questions in the frame of substrate engineering is to elucidate how the changes in the structure of a starting racemate can affect enantioselectivity and reaction rate of a given enzymatic transformation.
We would like to investigate the scope and limits of the application of our two-step enzymatic transformation of N-hydroxymethyl ß-and ω-lactams devised recently and used successfully for the preparation of the antifungal cispentacin and the intermediates for the taxol side-chain (antiviral Abacavir or inhibitors of Cathepsin A) and interpret the role of the traceless activating group.
New nature-friendly kinetic (solvent-free system) and dynamic kinetic resolution strategies are also planned to be devised with possible problems to be solved.
It is our hope to attain regio- and enantioselectivity upon optimizing the acylation of different unprotected amino alcohols. The acyl migration phenomenon involved might be a decisive factor.
The preparation of tri- and tetracyclic enantiomeric compunds with tetrahydroisoquinoline or tetrahydro-ß-carboline skeleton, through an enzymatic resolution step followed by a chemical transformation is also challenging. Hopefully, the process gives rise to a spontaneous cyclisation affording the desired enantiomers.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
In perspective, the data will lend support to new innovative enzymatic strategies for the preparation of biologically and chemically important enantiomeric compounds. The expected results may be important not only from a scientific aspect, but also for practical reasons (e.g. in preparative organic chemistry, drug research, and peptide chemistry). Some of the derivatives that are planned to be resolved possess marked pharmacological effects, thus, the preparation of the enantiomers of these compounds could also be interesting from a pharmacological point of view.
It is important the participation of enthusiastic young researchers and students in the project. The work in the enzymatic group, involving the mastering of modern synthetic and enzymatic methods, will hopefully help them to become familiar with enzyme-catalysed biotransformations, which will help them widen their scientific horizons.
The new results achieved in the project will be published continuously in scientific papers of high impact factor. They will also serve as the basis of diploma works and valuable sections of PhD dissertations. The most important results will be presented at conferences either abroad or in Hungary.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Novadays, there is a growing demand for enantiomerically pure, biologically active compounds. Our present purpose is to prepare enantiomerically pure compounds that are important from pharmacological or chemical aspects (lactams, amino acids amino alcohols, etc.) through enzyme-catalysed transformations. Next to the enzyme-catalysed kinetic resolutions (a maximum yield of 50% enantiopure product is obtainable from an asymmetric acylation, hydrolysis, etc.), dynamic kinetic resolutions (this theoretically allows 100% conversion) and selective two-step transformations are also planned to be devised. Although numerous enzymatic reactions have been performed, it is still a challenge to find the best biocatalyst and the optimal conditions for perfect biocatalytic process.
It is important the participation of enthusiastic young researchers and students in the project. The work in the enzymatic group, involving the mastering of modern synthetic and enzymatic methods, will hopefully help them to become familiar with enzyme-catalysed biotransformations, which will help them widen their scientific horizons.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Hatékony, új, lipáz-katalizált kinetikus rezolválási eljárásokat dolgoztunk ki enantiomertiszta farmakológiai és/vagy kémiai szempontból jelentős aminoalkoholok, aminosavak és aminoészterek előállítására a megfelelő racém aminoalkoholok (tetrahidroizokinolin és tetrahidro-β-karbolin származékok) aszimmetrikus O-acilezésén és N-acilezésén és β aminoészterek (aciklusos fluorozott és karbociklusos származékok) enantioszelektív COOEt-hidrolízisén keresztül. A legtöbb enzimes reakciót a megszokott szerves oldószerekben, termosztatálható rázógépben, szakaszos üzemmódban végeztük. Zöld enzimes stratégiákat is kidolgoztunk, azaz a reakciókat zöld oldószerekben, oldószer nélküli közegben és golyós malomban végeztük. A 7-és 8-tagú karbociklusos β-aminoészterek zöld oldószerekben végzett hidrolízisét elsőként írtuk le az irodalomban. Subsztrát mérnökség keretében vizsgáltuk különböző, 1-es helyzetben levő szubsztituensek és 2-es helyzetben levő N-védőcsoportok enzimes reakciók lefutására gyakorolt hatását. Együttműködés keretében, új analitikai módszereket adtunk meg a korábbiakban előállított fluorozott ß-fenilalanin származékok királis oszloppal felszerelt folyadék-kromatográfiás szétválasztására.
Results in English
We have devised efficient, new lipase-catalyzed strategies for the preparation of pharmaceutically and/or chemically important enantiomeric amino alcohols, amino acids and amino esters, through asymmetric O-acylation and N-acylation of racemic amino alcohols (tetrahydroisoquinoline and tetrahydro-β-carboline derivatives) and enantioselective COOEt-hydrolysis of β-amino esters (acyclic fluorinated and carbocyclic derivatives). Majority of the reactions have been performed in usual organic solvents, in an incubator-shaker, as batch reaction. Successful enzymatic green strategies have been developed; the reactions have been performed in green organic solvents, under solvent-free conditions and using ball milling. The lipase-catalyzed hydrolysis of 7- and 8-membered carbocyclic β-amino esters, in green solvents was described for the first time. In the frame of substrate engineering, we have investigated the effect of different substituents at position 1 and N-protecting groups at position 2 of differently substituted tetrahydro-β-carboline on the outcome of the enzymatic transformation. As a result of cooperation, new high-performance liquid tchromatographic enantioseparation techniques for our earlier prepared fluorinated ß-phenylalanine derivatives have been developed.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=129049
Decision
Yes





 

List of publications

  
R. Megyesi; E. Forró; F. Fülöp: Substrate engineering: Effects of different N-protecting groups in the CAL-B-catalysed asymmetric O-acylation of 1-hydroxymethyltetrahydro-beta-carbolines., Tetrahedron, 74, 2634-2640. A közleményben az NKFI támogatás a jelen projekt azonosítójával nem került feltüntetésre, ugyanis röviddel a pályázati döntés előtt megjelent., 2018
B. Kovács; E. Forró; F. Fülöp: Candida antarctica lipase B catalysed kinetic resolution of 1,2,3,4-tetrahydro-ß-carbolines: Substrate specificity., Tetrahedron, 74, 6873-6877., 2018
B. Kovács; R. Savela; K. Honkala; D.Y. Murzin; E. Forró; F. Fülöp; R. Leino: Racemization of secondary amine containing natural products using heterogeneous metal catalysts., ChemCatChem,, 10, 2893-2899., 2018
L. Ouchakour; R.A. Abrahami; E. Forro; M. Haukka; F. Fulop; L. Kiss: Stereocontrolled synthesis of fluorine-containing piperidine γ-amino acid derivatives, Eur. J. Org. Chem, DOI: 10.1002/ejoc.201801540., 2019
D. Gombkötő, Enikő Forró, and Ferenc Fülöp: Enzymatic N-alkoxycarbonylation of 1-substituted 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. Substrate specificity, 25th International Symposium on Analytical and Environmental Problems, 2019
Sayeh Shahmohammadi, Enikő Forró, and Ferenc Fülöp: Synthesis of new fluorine-substituted β-amino acid enantiomers through lipase catalyzed hydrolysis, 25th International Symposium on Analytical and Environmental Problems, 2019
Sayeh Shahmohammadi, Enikő Forró, and Ferenc Fülöp: Synthesis of New Fluorine-Substituted β-Amino Acid Enantiomers through Lipase-Catalyzed Hydrolysis, Second-Best Presentation, Virtual Conference Held by Hungarian Foundation to Support Selectively the Organic Chemists, 2020
S. Shahmohammadi; E. Forró; F. Fülöp: Efficient synthesis of new fluorinated β-amino acid enantiomers through lipase-catalyzed hydrolysis, MS READY TO B SUBMITTED, Tetrahedron, 2020
E. Forró; F. Fülöp: Highlights on Enzymatic Hydrolysis of Amino Carboxylic Esters and Lactams, MS READY TO BE SUBMITTED., Curr. Med. Chem., 2020
D. Gombkötő; E. Forró; F. Fülöp: Kinetic resolution of 1-substituted 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. Substrate specificity, UNDER PREPARATION., Tetrahedron, 2020
S. Shahmohammadi; F. Fülöp; E. Forró: Efficient synthesis of new fluorinated β-amino acid enantiomers through lipase-catalyzed hydrolysis, Molecules, 25, 5990., 2020
E. Forró; F. Fülöp: Highlights on Enzymatic Hydrolysis of Amino Carboxylic Esters and Lactams, MS READY TO BE SUBMITTED., Curr. Med. Chem., 2020
M. Nonn; D. Kara; L. Ouchakour; E. Forró; M. Haukka; L. Kiss: Diversity-oriented stereocontrolled synthesis of some piperidine and azepane-based fluorine-containing β-amino acid derivatives, Synthesis, 53, 1163-1173., 2021
Dániel Tanács, Attila Bajtai, Róbert Berkecz, Enikő Forró, Ferenc Fülöp, Wolfgang Lindner, Antal Péter, István Ilisz: Cinchona-alkaloid-based zwitterionic chiral stationary phases as potential tools for HPLC enantioseparation of cationic compounds of pharmaceutical relevance, J. Sep. Sci., 44, 2735-2743., 2020
Sayeh Shahmohammadi, Tünde Faragó: Green strategies to prepare amino acid enantiomers by CAL-B catalyzed hydrolysis of cyclic amino esters, II. FKF Szimpózium, a Magyar Kémikusok Egyesesülete, Fiatal Kémikusok Fóruma szakosztályának konferenciája június 16-18. Oral communication, Meeting ID: 979 1793 4310., 2021
Sayeh Shahmohammadi, Tünde Faragó, Márta Palkó, Ferenc Fülöp, Enikő Forró: Green strategies for the preparation of amino acid enantiomers by CAL-B catalyzed hydrolysis of 5-, 6-, 7- and 8-membered alicyclic amino esters, II. FKF Szimpózium, a Magyar Kémikusok Egyesesülete, Fiatal Kémikusok Fóruma szakosztályának konferenciája, június 16-18. Poster presentaion P11., 2021
S. Shahmohammadi; F. Fülöp; E. Forró: Efficient synthesis of new fluorinated β-amino acid enantiomers through lipase-catalyzed hydrolysis, Molecules, 25, 5990., 2020
S. Shahmohammadi; T. Faragó; M. Palkó; E. Forró: Synthesis of Carbocyclic β-Amino Acid Enantiomers via Sustainable Enzymatic Approaches, 4th international green catalysis symposium April 19-22, Rennes/France, 2022
D. Gombkötő; E. Forró; F. Fülöp: Kinetic resolution of 1-substituted 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines. Substrate specificity, UNDER PREPARATION., Tetrahedron, 2020
S. Shahmohammadi; T. Faragó; M. Palkó; E. Forró: Green Strategies for the Preparation of Enantiomeric 5–8-Membered Carbocyclic β-Amino Acid Derivatives through CALB-Catalyzed Hydrolysis, Molecules, 27, 2600., 2022
E. Forró; F. Fülöp: Enzymatic Strategies for the Preparation of Pharmaceutically Important Amino Acids through Hydrolysis of Amino Carboxylic Esters and Lactams, Curr. Med. Chem., DOI: 10.2174/0929867329666220718123153, 2022
G. Németi; R. Berkecz; S. Shahmohammadi; E. Forró; W. Lindner; A. Péter; István Ilisz: Enantioselective high-performance liquid chromatographic separation of fluorinated ß-phenylalanine derivatives utilizing Cinchona alkaloid-based ion-exchanger chiral stat, J. Chromatogr. A, 1670, 462974, 2022
D. Tanács; R. Berkecz; S. Shahmohammadi; E. Forró; W. Lindner; A. Péter; I. Ilisz,: Macrocykclic glycopeptides- and derivatized cyclofructan-based chiral stationary phases for the enantioseparation of fluorinated ß-phenylalanine analogs, J. Pharm. Biomed. Anal., 219, 114912, 2022
Sayeh Shahmohammadi: New enzymatic strategies for the preparation of pharmaceutically important enantiomeric β-amino acid derivatives, http://doktori.bibl.u-szeged.hu/id/eprint/11328/1/brief%20thesis%20Sayeh%20Shahmohammadi.pdf, 2022




 

Events of the project

  
2022-05-18 16:40:59
Résztvevők változása
2021-09-20 10:50:22
Résztvevők változása
2020-10-08 15:05:14
Résztvevők változása



Back »