 |
Synthesis and application of conditionally activatable photolabile linkers for light controlled targeted delivery of bioactive molecules
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
135121 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Bojtár, Márton |
| Title in Hungarian |
Feltételesen fotoaktiválható vegyületek szintézise és felhasználása biológiailag aktív molekulák kontrollált célbajuttatására |
| Title in English |
Synthesis and application of conditionally activatable photolabile linkers for light controlled targeted delivery of bioactive molecules |
| Keywords in Hungarian |
fotolabilis vegyületek, fotoreszponzív anyagok, spektroszkópia, szerves kémia, kémiai biológia |
| Keywords in English |
photolabile linker, photocage, photoresponsive materials, spectroscopy, organic chemistry, chemical biology |
| Discipline |
| Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences) | 70 % | | Ortelius classification: Intelligent materials | | Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: Photochemistry | | Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences) | 10 % | | Ortelius classification: Biophysics |
|
| Panel |
Chemistry 2 |
| Department or equivalent |
Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences) |
| Starting date |
2020-09-01 |
| Closing date |
2023-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
25.407 |
| FTE (full time equivalent) |
2.55 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A kutatómunka célja olyan, eddig példa nélkül álló, többfunkciós rendszerek előállítása, melyek segítségével megvalósítható biológiailag aktív vegyületek célbajuttatása és külső kontroll (fény) általi aktiválása, felszabadítása. Ehhez olyan, bioortogonálisan konjugálható fotolabilis vegyületekre van szükség, melyeknél a fotoaktiválhatóság feltétele az előzetes, specifikus kémiai reakció. A fotolabilis linkeren keresztül kapcsolódó bioaktív molekula így csak abban az esetben szabadul fel fénnyel történő besugárzás hatására, ha az előzőleg definiált célhoz kapcsolódott („pretargeting”). A nem specifikusan kötődött, vagy szabad állapotban levő konjugátumok továbbra is inaktívak maradnak. Ezzel egy újabb irányítási és/vagy célbajuttatási paraméterrel tervezzük bővíteni a kémiai biológia eszköztárát. A kutatómunka elsődleges célja olyan proof-of-concept rendszer kialakítása, mellyel demonstrálható kiválasztott, összekapcsolt formában inaktív biológiailag aktív vegyületek (elsőrosban kemoterápiás szerek) feltételes fotoaktiválhatósága. Ehhez szükség van különféle fotolabilis vegyületek módosítására olyan motívummal, mely egyaránt alkalmas a specifikus (bioortogonális) ligációra a célponttal (pl. rákos sejtek), valamint a fotoaktivitás modulálására. A vizsgálatokhoz rákos sejtek felismerésére alkalmas, kémiailag módosított – bioortogonalizált – antitesteket használunk, melyek specifikus kötődését követően vizsgáljuk a biológiailag inaktív vegyületet tartalmazó konjugátumok feltételes aktiválhatóságát fénnyel történő besugárzás hatására különböző sejtvonalakon.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A kutatás fő kérdése, hogy a fotoreszponzív elemek fotoaktiválhatósága mennyiben csökken a bioortogonálisan alkalmazható funkciós csoport hatására, illletve a specifikus, bioortogonális ligációt követően milyen mértékben áll helyre. A szakirodalomban eddig ismeretlen moduláló elv leírása mellett az is fontos kérdés, hogy e kettős kontroll (fény és kémiai célbajuttatás) mennyiben javítja az egyébként sikeres fotolabilis vegyületek alkalmazhatóságát. A kutatómunkával igyekszünk választ adni arra, hogy hogyan növelhető a célzott hatóanyagleadás pontossága a fénnyel (pl. antitest-fotolabilis molekulák-hatóanyag rendszerek), a biológiailag aktív molekulák kettős célzása hogyan javítja azok szelektivitását az adott rendszerre. Ugyancsak választ akarunk kapni arra is, hogy ez az új eljárás mennyiben járulhat hozzá gyógyszerhatóanyagok terápiás indexének javulásához. Az elv és az alkalmazhatóság mellett vizsgáljuk a molekulakör kiterjesztését több fotoreszponzív vázra (kumarin-, kinolínium-, BODIPY- és fémkomplex-alapú fotolabilis rendszerek). Ugyancsak célunk az aktiváló fény hullámhosszának a vörös tartományba történő eltolása, valamint a kinetikai paraméterek vizsgálata.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kutatómunka célja egy új, kettős kontroll lehetőség kidolgozása a kémiai biológia által vizsgált vagy módosítandó rendszerek pontosabb manipulálására. A fluorogén jelzővegyületek sikerességéből kiindulva a feltételes fotoaktiválhatóság alkalmazható elv lesz mind a biológiai rendszerek megértésének érdekében, mind hatóanyagok célbajuttatásánál. Előbbi lehet egy adott sejt vagy sejttípus szelektív aktiválása (pl. neuronok), például genetikusan/kémiailag módosított neuronok aktiválása. A hatóanyagok célbajuttatására, kontrollált felszabadítása/aktiválása pedig a fotoaktiválható kemoterápia (FAKT) területén jelent lényeges előrelépést. A fotodinámiás terápiával szemben ebben az esetben egy hatóanyag pusztítja el a rákos sejteket, ilyenkor a precizitás és a kontroll fontossága megkérdőjelezhetetlen. A biokonjugációhoz (pl. antitestek) kötött fotolabilitással a FAKT pontossága tovább növelhető, ezzel csökkentve a mellékhatásokat.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A gyógyszerhatóanyagok, pl. kemoterápiás szerek alkalmazása során azok szervezetbeli eloszlása egyenletes, így a károsodott vagy beteg sejteken kívül egészséges sejtekre is kifejtik hatásukat. A modern kemoterápiás szerekkel kapcsolatos kutatások egyik fő iránya, hogy e terápiás hatóanyagok csak egy adott, körülhatárolható területen fejtsék ki a hatásukat, így minimalizálva a káros mellékhatásokat. A terápia lokális kifejtésére az egyik legegyszerűbb lehetőség a fény használata, annak kitűnő idő- és térbeli kontrollálhatóságának köszönhetően. A fény által szabályzott jelenségek elengedhetetlen elemei a fényérzékeny anyagok, melyek képesek a fényt kémiai folyamatokká alakítani. Kiemelkedően fontosak ezek közül az ún. fotolabilis vegyületek, melyek a fény energiáját hasznosítva adott kémiai kötéseket hasítanak. Amennyiben ez a kötés egy kemoterápiás szer és a fotolabilis vegyület között van, a kötött formában inaktív gyógyszer felszabadítása, ezáltal aktiválása fény által kontrollálhatóvá válik. A kutatómunkánk célja olyan rendszerek kialakítása, mely a fénnyel való aktiválást a rákos sejtekhez való specifikus kötődés feltételéhez köti. E feltételes fotoaktiválhatóság a gyógyszerek felszabadulásának jobb lokalizációját eredményezi, így a hatás növelése mellett a mellékhatások további csökkenéséhez vezet.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The aim of the proposed research is to design and synthesize so far unprecedented, multi-functional systems capable of delivering biologically active molecules to a specific location, where they can be activated or released using external light stimulus. This requires bioorthogonally functionalized photolabile linkers (or photocages) that become photoresponsive solely upon a specific chemical reaction. With such constructs in hand, the biologically active molecule conjugated to the photocage is released/activated upon light irradiation only after specific ligation to the target. This means that non-specifically bound or free constructs remain inactive even on exposure to light. Such a new system adds a new, more complex controlling element to the chemical biology toolbox. Our main objective is to construct a proof-of-concept system that demonstrates the applicability of the aforementioned conditional photoactivation using selected active compounds (mainly chemotherapeutics) that are inactive in their conjugated/caged forms. For this, it is essential to modify photolabile moieties with chemical motifs that are capable of bioorthogonal ligation to the target (e.g. cancer cells) and can efficiently disable the photoactivity of the compounds at the same time. Herein, the use of chemically modified (bioorthogonalized) antibodies is proposed that recognize cancer cells in combination with modulated photocage-bioactive molecule constructs. The conditional photoactivation of the caged bioactive compounds will be evaluated using these pretargeted systems on various cell lines.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The main hypothesis of our research is to elaborate the details of conditional photoactivation i.e. the quenhing effect of the bioorthogonal motif to photosensitivity and reinstatement of photoactivity upon bioorthogonal ligation. In addition to characterizing and describing this unprecedented concept, investigation of the enhanced applicability of the otherwise successful photocages by double control (light and pretargeting) is also proposed. The research also elaborates the effect of double conditioning on the improvement of precision of targeted drug delivery (e.g. antibody-photocage-drug systems). An important question is whether the application of the proposed concept increases therapeutic indices of selected drugs. Besides the proof-of-concept results and potential applications, we expect to broaden the library of potential conditional photocages (coumarin, quinolinium, BODIPY and metal complexes), to shift the activation wavelength towards the red range of light and to elaborate kinetic parameters as well.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The main goal of this research plan is to introduce a novel concept for the controlled, light assisted activation of caged bioactive compounds. Such an approach, which is based on double-modulated constructs is expected to be a revolutionary tool in chemical biology. Relying on the success of fluorogenic compounds, conditional photoactivation will be applicable in the chemical biology based investigation of organisms aiming at the better understanding of biological processes as well as targeted drug delivery. An example for the former could be the selective activation of a cell or a certain cell-type (e.g. neurons). In controlled release assisted targeted drug delivery, photoactivated chemotherapy (PACT) applications can be considerably improved by this concept. In contrast to photodynamic therapy, in this case a potent cytotoxic drug, responsible for killing cancer cells is released, where precision of spatial and temporal control is crucial. Conditional, i.e. bioconjugation-dependent (e.g. to targeting, bioorthogonalized antibodies) photolability remarkably improves the precision of PACT, by further decreasing the unwanted side-effects.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
During the application of an active pharmaceutical agent, such as a chemotherapeutic compound, the drug is homogenously distributed throughout the body. This results in a general effect including healthy and cancer cells as well, leading to side-effects. One of the most important directions of research concerning chemotherapeutics is targeted drug delivery that restricts the effect of a particular drug strictly to the diseased area, reducing unwanted side-effects. The simplest means to achieve localized therapy is available by external light control, due to its high spatial and temporal resolution. Most light-dependent drug activation paths require the use of photoresponsive materials that can efficiently convert light to chemical processes, such as bond cleavage. Among these materials, photolabile linkers or photocages have profound importance. Exposure of such photoresponsive photocage-drug constructs to light leads to the release, thus activation of the biologically active species. The main goal of our research is to increase the complexity of such a controlled process by making the light assisted release of the drug conditional on the specific binding of the construct to target cells. This conditional photoactivation results in the more precise localization of drug release leading to further reduction of side-effects and therapeutic improvement.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
