The mechanism of TGFß effect, the background of TGFß resistance in tumor growth and in therapeutic response  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
48380
Type F
Principal investigator Sebestyén, Anna
Title in Hungarian A TGFß hatásmechanizmusai, TGFß rezisztencia háttere a daganat növekedésében és terápiás válaszában
Title in English The mechanism of TGFß effect, the background of TGFß resistance in tumor growth and in therapeutic response
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Starting date 2005-01-01
Closing date 2009-12-31
Funding (in million HUF) 11.700
FTE (full time equivalent) 2.28
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Daganatok és lymphomák esetében is jól ismert, hogy elveszíthetik érzékenységüket negatív szabályozóikkal, például a TGFb-val szemben. A TGFb hatásában fontos jelátviteli hálózatok szerepét, a TGFb hatásait vizsgáltuk. Kimutattuk, hogy lymphomákban a TGFb érzéketlenség hátterében nem a jelátviteli elemek expresszió változása, hiánya áll. Vizsgáltuk a TGFb és a Notch jelátviteli út kölcsönhatását. Smad4 siRNS kísérleteink segítségével jellemeztük a TGFb Smad4 független, PP2A függő alternatív jelátviteli mechanizmusait, amelyekkel lymphoma sejtekben aktiválhatóak a TGFb függő apoptotikus folyamatok. Kimutattuk, hogy a rapamycin képes helyreállítani, fokozni a lymphomasejtek TGFb érzékenységét in vitro, így segítheti a különböző kemoterápiás szerek hatékonyságát in vivo. Jellemeztük a rapamycin és egy másik immunszuppresszív szer a mycophenolsav lymphoma ellenes hatásait in vitro és in vivo. Kimutattuk, hogy a rapamycin képes fokozni a Rituximab hatását NHL xenograftokban. Vizsgáltuk a különböző lymphomasejtek mTOR aktivitását. Eredményeink alapján bizonyos lymphomák esetében az mTOR aktivitás terápiás célpont lehet, gátlása segítheti a lymphomasejtekben gátolt negatív szabályozók felszabadítását, az alkalmazott terápiák hatásának fokozását. Párhuzamosan jellemeztük lymphoproliferatív betegségek TGFb érzékenység változását. Kimutattuk, hogy SLEs betegek lymphocytáiban a lymphomasejtekkel ellentétben a jelátviteli elemeinek expresszió változása áll a TGFb rezisztencia hátterében.
Results in English
Tumors of a variety of origin – including lymphomas – often lose their sensitivity to negative regulators such as TGFb. We studied the effects of TGFb and the role of relevant signaling networks. We showed that resistance to TGFb is not due to the loss or expression change of signaling elements in lymphomas. We analyzed cross-talk between the TGFb and Notch pathway. Using Smad4 siRNA we characterized alternative, Smad4-independent, PP2A-dependent signaling pathways, which can activate TGFb-dependent apoptotic mechanisms in lymphoma cells. We showed that rapamycin is able to restore or augment TGFb-sensitivity in lymphoma cells in vitro, and thus, it might enhance the efficiency of chemotherapeutical agents in vivo. We characterized the anti-lymphoma effects of rapamycin and mycophenolic acid – another immunosuppressive drug – in vitro and in vivo. We showed that rapamycin is able to enhance the effect of rituximab in NHL xenografts. We also studied the activity of mTOR in different human lymphomas. Our results suggest that the mTOR pathway may be a potential therapeutical target in certain lymphomas – its inhibition may help restore the function of negative regulators, and thus augment the efficiency of already existing therapies. In addition, we characterized the changes of TGFb sensitivity in other lymphoproliferative diseases; in contrary to lymphoma cells, the lymphoytes of SLE patients lose their TGFb-sensitivity due to the expression changes of signaling elements.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=48380
Decision
Yes





 

List of publications

  
Hajdu M, Kopper L, Sebestyén A: Notch-regulation of TGFb-induced apoptosis and gene expression in human B-cell non-Hodgkin lymphomas, Cytokine (közlésre elküldve), 2009
Sebestyén A., Barna G., Kis L., Paku S., Kopper L.: Támadáspontok a TGFb jelátviteli útvonalon, az alternatív útvonal jelentősége lymphoma sejtekben, Magyar Onkológus Társaság 2005. év Kongresszusa, 2005. november, Budapest, előadás, 2005
Végső Gy., Sebestyén A., Paku S., Barna G., Járay J., Kopper L.: Mychophenolsav humán Non-Hodgkin lymphomákra gyakorolt hatásának in vitro és in vivo vizsgálata, Magyar Onkológus Társaság 2005. évi Kongresszusa, 2005.november, előadás, 2005
A. Sebestyén, L. Kis, G. Barna, M. Hajdu, S. Paku, L. Kopper: Apoptotic Effect of Transforming Growth Factor Beta1 and Rapamycin on Human Lymphoma Cells, AACR Special Conference in cancer Research - TGFb in Cancer and Other Diseases, 2006. Febr. 8-12 La Jolla, USA, 2006
A. Sebestyén, G. Barna, L. Kis, M. Hajdu, L. Kopper: Smad4 independent signaling pathways in TGFb1 induced apoptosis of lymphoma cells, 19th Meeting of EACR, 2006. július 1-4, Budapest, poszter, 2006
M. Hajdu, A. Sebestyén, G. Barna, L. Kis, L. Kopper: Potential cross-talk of TGFb and Notch signaling in B-cell lymphomas, International Conference of Immunogenomics and Immunomics, 2006. október 8-12., Budapest, poszter, 2006
M. Hajdu, A. Sebestyén, L. Kopper: A Notch jelátviteli útvonal aktivitása keringő chronicus lymphoid leukémiás sejtekben, 65. Pathológus Kongresszus, 2006. október 5-7., Hajdúszoboszló, poszter, 2006
Sebestyén Anna, Hajdu Melinda, Berczi Lajos, Krenács Tibor, Timár Botond, Kopper László: Az mTOR kináz jelátviteli út aktivitása lymphoid eredetű daganatokban, Magyar Immunológus Társaság XXXVI. Vándorgyűlés, Hajdúszoboszló, előadás, Magyar Immunológia, 2007 6(4) 39, 2007
Sebestyén Anna, Hajdu Melinda, Berczi Lajos, Krenács Tibor, Timár Botond, Kopper László: Az mTOR kináz aktivitása humán lymphomákban, Magyar Onkológusok Társaságánaki Kongresszusa, Budapest, előadás, Magyar Onkológia, 2007 51 393, 2007
Hajdu Melinda, Sebestyén Anna, Berczi Lajos, Timár Botond, Kopper László: Az S6 riboszomális fehérje aktivitása non-Hodgkin lymphomákban, Magyar Pathologus Kongresszus, Balatonfüred 2007, poszter-előadás, 2007
Sebestyén Anna, Hajdu Melinda, Berczi Lajos, Krenács Tibor, Timár Botond, Kopper László: Az mTOR kináz szignál aktivitásának jellemzése humán lymphomákban, Magyar Pathologus Kongresszus, Balatonfüred 2007. október 4-6., előadás, 2007
Egervári G, Márk Á, Hajdu M, Barna G, Sápi Z, Krenács T, Kopper L, Sebestyén A: Expression of phosphorylated ribosomal S6 protein in mitotic human lymphoma cells, J. Leukocyte Biol (közlésre elküldve), 2009
Sebestyén A, Hajdu M, Márk Á, Varga V, Nemes K, Barna G, Kopper L,: Synergy or more in TGFb and rapamycin induced apoptotic effect in human high grade lymphoma cells, Haematologica (közlésre elküldve), 2009
Sebestyén A, Barna G, Kis L, Paku S, Kopper L: TGFb1 induced apoptotic mechanism in human B-lymphoma cells, 13th Euroconference on Apoptosis - Budapest, European Cell Death Organisation, poszter, 2005
Sebestyén A, Hajdu M, Bárdi Á, Barna G, Kopper L: TGFb indukált apoptózis jelátviteli folyamatainak jellemzése humán lymphoma sejtekben, 38. Membrán Transzport Konferencia 2008. május , Sümeg, 2008
Hajdu M: A Notch-jelátvitel elemei, funkcionális jelentősége és lehetséges kölcsönhatása a TGFb-jelúttal humán B-sejtes non-Hodgkin lymphoma és krónikus lymphoid leukémia sejtek túlélésében, PhD disszertáció, abszolutórium után, bírálat alatt, témavezető: Sebestyén Anna, 2009
Hajdu M, Kopper L, Sebestyén A: Characterization of Notch and TGFb induced early HES-1 and TIEG expression in B-cell lymphomas, EMBO Meeting – Cellular Signaling and Molecular Medicine; 2008. May, 2008
Hajdu M, Berczi L, Csóka M, Csomor J, Kopper L, Sebestyén A: A rapamycin és mycophenolsav apoptotikus hatása Hodgkin-lymphoma sejtekben, 67. Pathologus Kongresszus, előadás, Keszthely 2008 október, 2008
Sebestyén A., Hajdu M., Kis L., Barna G., Kopper L.: Smad4-independent, PP2A-dependent apoptotic effect of exogenous transforming growth factor beta 1 in lymphoma cells., Exp Cell Res. 2007, 313(15):3167-74., 2007
Gy. Végső, A. Sebestyén, S. Paku, G. Barna, M. Hajdu, M. Tóth, J. Járay, L. Kopper: Antiproliferative and apoptotic effects of mycophenolic acid in human B-cell non-Hodgkin lymphomas, Leukemia Res. 2007 31(7):1003-8, 2007
Kohut E, Hajdu M, Gergely P, Gopsa L, Kilián K, Pálóczi K, Kopper L, Sebestyén A: Expression of TGFb1 and its signaling components by peripheral lymphocytes in systemic lupus erythematosus, Pathol Onol Res, 2008 Nov 20., 2008
Sebestyén A., Hajdu M., Kopper L.: TGFb - a Janus arcú citokin: a TGFb tumorszupresszor és tumorpromoter szerepének kettőssége, Orvosképzés, 3: 169-183, 2006, referátum, 2006
Anna Sebestyén, Melinda Hajdu, Gábor Barna, László Kopper: Rapamycin potentiates the apoptotic effect of TGFb in lymphoma cells, ECCO 14, Barcelona (Spanyolország), Eur. J. Cancer, 2007 5 (Supl.4): 79 IF: 4,116, 2007
Sebestyén A, Hajdu M, Bárdi Á, Kopper L: TGFb and rapamycin combination induced apoptotic effect in human lymphoma cells, 28th Sapporo Cancer Seminar, International Symposium, 2008. június , Sapporo, Japán, 2008
Sebestyén Anna: TGF-béta függő szabályozások molekuláris háttere, szerepe lymphoma sejtek apoptózis érzékenységében, MTA tudományos ülés: Molekuláris targetek a patológiai diagnosztikában és kutatásban, Budapest, MTA 2007. május 9., 2007
Melinda Hajdu, Anna Sebestyén, László Kopper: Interacting effect of TGFb and Notch signaling in B-cell ymphomas, ECCO 14, Barcelona (Spanyolország), Eur. J. Cancer, 2007 5 (Supl.4): 79 IF: 4,116, 2007
Végső Gy., Sebestyén A., Hajdu M., Tóth M, Barna G., Paku S., Járay J, Kopper L.: Mycophenolic Acid, an immunosuppressive agent againts post-transplant lymphomas., ESOT Kongresszus, Prága 2007. szeptember 29., Transplant Int. 2007 20 (Supl.2): 152, IF:2,146, 2007
Egervári G, Berczi L, Kopper L, Sebestyén A: Cell cycle dependent activity of ribosomal S6 protein, Eur J Med Res 2008; 13(Supplement I); 113 (IF=0.830) Európai Diák Konferencia, Berlin, 2008



Back »