Alternatív sejtelhalási mechanizmusok, mint a tumor ellenes terápia célpontjai
Title in English
Alternative mechanisms of the cell death as targets for anti-tumor therapy
Panel
Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent
Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Participants
Imre, Gergely Őrfi, László Tímár, Ferenc
Starting date
2005-01-01
Closing date
2008-12-31
Funding (in million HUF)
2.900
FTE (full time equivalent)
5.52
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
A daganatellenes kemoterápiában alakalmazott vegyületek egyik fontos hatása az, hogy daganatsejtekben aktív sejtelhalást váltanak ki. Az alternatív sejtelhalási típusok közül legismeretebb az apoptotikus és a nekrotikus forma, amelyeknek eltérő immunológiai következménye is vélelmezhető. Az apoptotikus jelpálya centrális elemei a kaszpáz proteázok. Azonban kaszpázaktivitás hiányában is (génexpressziós eltérések, oxidatív környezet) indukálódhat aktív sejtelhalás és fordítva: a kaszpázaktivitás nem jár együtt mindig sejtelhalással. Kutatásaink célja az volt, hogy olyan, elsősorban proteolitikus aktivitásokat azonosítsunk daganatsejtekben, amelyek helyettesíthetik a kaszpázok hiányát, illetve kaszpáz aktiválódás mellett is befolyásolják a sejtelhalást. Távlati célunk az, hogy ezeket a proteolitikus aktivitásokat megcélozva hatékonyabb daganatellenes terápiák lehetőségét alapozzunk meg. Eredményeink azt mutatják, hogy a cisztein katepszinek nem helyettesítik a kaszpázok apoptótikus funkcióját az általunk kidolgozott leukémia modellekben, de befolyásolhatják a kialakuló sejtelhalás típusát (apoptózis-nekrózis váltás). A proteaszóma aktivitás pro- és antiapoptotikus hatású is lehet kaszpáz-mediálta sejtelhaláskor függően az indukáló szerektől és sejttípustól. Kidolgoztunk egy új eljárást nekrotikus sejtek detektálására áramlásos citométerrel.
Results in English
Induction of active cell death is the main effect of therapeutic anticancer drugs. The most known alternative cell death forms are apoptosis and necrosis that have also alternative immunological consequences. Caspase proteases are the central elements of the apoptotic pathway. However, in the absence of caspase activity (change in gene expression, oxidative environment) cell death can proceed and vica versa: caspase activation is not always accompanied with cell death. The purpose of our project was to identify proteolytic activities that may replace caspases in apoptosis or modulate the outcome of apoptotic process in the presence of caspase activation in cancer cells. Taking a long view, our aim is to target these proteolytic activities to improve the anticancer activities of therapeutic drugs. Our resuls demonstrated that cystein cathepsins do not substitute caspase activity in our leukemic models, but influence the emerging mode of cell death (apoptosis-necrosis switch). Proteasome activity can promote both pro- and anti-apoptotic effects in caspase-mediated cell death depending on inducer drugs and cell types. We have developed a new method to detect necrotic cells by flow cytometry.
G. Imre, Z. Dunai and R. Mihalik: Abrogation of caspase-independent cell death (CICD) by TPCK or TLCK (unlike to UCF101) is not mediated by Omi/Htra2, 13th Euroconference on Apoptosis, Budapest, Hungary October 1-4, 2005, poster abstract: P-91, 2005
Z. Dunai, G. Imre and R. Mihalik: Staurosporine and hydrogen peroxide can induce multiple pathways of necrosis-like cell death in leukemia, 19th Meeting of European Asscoc Cancer Res Proceeding, Budapest, Hungary July 1-4, 2006, pp146, #148, 2006
R. Mihalik, G. Imre, I. Petak, B. Szende and L. Kopper: Cathepsin B-independent abrogation of cell death by CA-074-OMe upstream of lysosomal breakdown, Cell Death and Differentiation, 11(12),1357-60, 2004
K. Nagy, I. Peták, G. Imre, G. Barna, M.G. Csorba, A. Sebestyen, J.A. Houghton, R. Mihalik*(correspondent) and L. Kopper: Proteasome inhibitors abolish cell death downstream of caspase activation during anti-microtubule drug-induced apoptosis in leukemia cells, Anticancer Research, 25: 3321-3326, 2005
Z. Dunai, G. Imre and R. Mihalik*(correspondent): Staurosporine-induced caspase independent cell death is abrogated by the Omi/Htra2 inhibitor UCF101 by preserving mitochondrial trans-membrane potential., FEBS Journal, Volume 272 Supplement 1, poster abstract: N5-019P,, 2005
Mihalik R*(correspondent) and Imre G: Kaszpázok, apoptózis, sejtelhalás: (jel)útvesztőben, Orvosképzés, 2006, LXXXI (3): 151-157, 2006
Nagy K, Szekely-Szuts K, Izeradjene K, Douglas L, Tillman M, Barti-Juhasz H, Dominici M, Spano C, Luca Cervo G, Conte P, Houghton JA, Mihalik R, Kopper L, and Petak I.: Proteasome inhibitors sensitize colon carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis via enhanced release of Smac/DIABLO from the mitochondria., Pathol Oncol Res. 2006;12(3):133-42., 2006
G. Imre, Z. Dunai, I. Petak, and R. Mihalik*(correspondent),: Cystein cathepsin and Hsp90 activities determine the balance between apoptotic and necrotic cell death pathways in caspase-compromised U937 cells, Biochim Biophys Acta. 2007 Oct;1773(10):1546-57. Epub 2007 Jul 19, 2007
