The role of aberrant protein-protein interactions in neurodegeneration  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
49247
Type K
Principal investigator Orosz, Ferenc
Title in Hungarian Aberráns fehérje-fehérje kölcsönhatások szerepe a neurodegenerációban
Title in English The role of aberrant protein-protein interactions in neurodegeneration
Panel Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent Institute of Enzymology, BRC, Hungarian Academy of Sciences
Participants Oláh, Judit
Starting date 2005-01-01
Closing date 2008-12-31
Funding (in million HUF) 12.700
FTE (full time equivalent) 5.86
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Célunk neurodegenerációs folyamatok molekuláris és sejtszintű vizsgálata volt. Egy súlyos neurológiai tünetekkel járó enzimopátiát, a TPI-hiányt jellemeztünk mRNS, fehérje és metabolit szinten. Matematikai modellt alkottunk, amellyel az irodalomban először jól leírható a TPI-hiányos sejtek glikolízise. Transzgenikus és neurotoxinnal kiváltott Huntington-kóros egérmodelleken vizsgáltuk a kórosan elváltozott agyterületek energiametabolizmusát, amit matematikai modellezéssel is szimuláltunk. Megállapítottuk, hogy a toxinos kezelés csak fenntartásokkal fogadható el modellként. Izoláltuk, klónoztuk és jellemeztük a TPPP fehérjecsalád mindhárom paralógját. Predikcióval és szerkezetvizsgálattal megmutattuk, hogy a TPPP/p25 és a p20, a p18-tól eltérően, rendezetlen fehérjék és stabilizálják a mikrotubulusokat. Azonosítottuk a TPPP/p25 foszforilációs helyeit és a foszforiláció funkcionális következményeit. A TPPP/p25 a szinukleinopátiákban előforduló zárványtestek összetevője. Létrehoztunk két sejtmodellt, a zárványtest-képződés és a kóros sejtek energiametabolizmusának modellezésére. A TPPP/p25 upregulálódik az oligodendrocita differenciáció során. Filogenetikai analízis alapján javasoltuk, hogy a TPPP fehérjék ciliáris szereppel rendelkezhetnek. A fenti rendszerekben kapott egybevágó eredményeink szerint a neurodegeneratív betegségek közös jellemzője lehet az, hogy e kórok kezdeti stádiumában fokozott energiatermelés szükséges az aberráns fehérjestruktúrák eliminálásához.
Results in English
Our aim was to study the neurodegeneration at molecular and cell level. We characterized TPI-deficiency, an enzymopathy with severe neurological symptoms, at mRNA, protein and metabolite levels. We developed a mathematical model, using which we described first in the literature the glycolysis of the TPI-deficient cells. We investigated the energy metabolism of the affected brain areas of transgenic and neurotoxin-treated mice models of Huntington’s disease. It was simulated by mathematical modeling as well. We concluded that the toxin-treated model has limited validity. We isolated, cloned and characterized all the three paralogs of the TPPP protein family. Using prediction and structural methods, we showed that TPPP/p25 and p20 but not p18 are unstructured proteins, and stabilize the microtubules. We identified the phosphorylation sites of TPPP/p25 and the functional consequences of the phosphorylation. TPPP/p25 can be found in the inclusions of synucleinopathies. We established two cell models for the modeling of the inclusion formation and the energy metabolism of the pathologic cells. TPPP/p25 is upregulated during the differentiation of oligodendrocytes. We suggested, on the basis of phylogenetic search, that TPPP proteins may have ciliary role. The results obtained in these systems are congruent and support the idea that a common characteristic of neurodegeneration is that increased energy supply is needed for the elimination of the aberrant protein structures during the early stage of the diseases.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=49247
Decision
Yes





 

List of publications

  
Orosz Ferenc, Kovács Géza Gábor, Oláh Judit, Lehotzky Attila, Vincze Orsolya, Zotter Ágnes, Ovádi Judit: TPPP/p25: the role of a new intrinsically unstructured protein in neurodegeneration., FEBS J. 272, (Suppl. 1), 52, 2005
Oláh Judit: Characteristics of a unique glycolytic enzyme deficiency in relation to neurodegeneration. Ph.D Thesis., Ph.D. értekezés. MTA SzBK Enzimológiai Intézet, Budapest, 2005
Orosz Ferenc, Oláh Judit, Lehotzky Attila, Ovádi Judit: Glycolysis in human pathological cells: common features for neurodegenerative diseases, 4th European Workshop on Glycolysis, Amsterdam, 2005
Keller Angelika, Peltzer Juliette, Carpentier Gilles, Horváth István, Oláh Judit, Duchesnay Arlette, Orosz Ferenc, Ovádi Judit: Interactions of enolase isoforms with tubulin and microtubules during myogenesis., Biochim Biophys Acta. 1770(6), 919-926., 2007
Ovádi Judit, Orosz Ferenc: Energy metabolism in conformational diseases, in ''Biosimulation in drug development'' (Eds: Bertau Martin, Mosekilde Erik, Westerhoff Hans V.) Wiley-VCH, Weinheim, pp. 233-257., 2007
Lehotzky Attila, Tőkési Natália, Gonzalez-Alvarez Isabelle, Merino Virginia, Bermejo Marival, Orosz Ferenc, Lau Piere, Kovacs G. Gábor, Ovádi Judit: Progress in the development of early diagnosis and a drug with unique pharmacology to improve cancer therapy., Philos Transact A Math Phys Eng Sci. 366(1880):3599-3617., 2008
Orosz Ferenc, Lehotzky Attila, Oláh Judit, Ovádi Judit: TPPP/p25: A New Unstructured Protein Hallmarking Synucleinopathies, in: Protein Folding and Misfolding: Neurodegenerative Diseases (Eds: Ovádi Judit and Orosz Ferenc) Springer, pp. 225-250., 2009
Ovádi Judit, Orosz Ferenc (eds.): Protein Folding and Misfolding: Neurodegenerative Diseases (Focus on Structural Biology 7), Springer, 2009
Vincze Orsolya, Hlavanda Emma, Zotter Ágnes, Horváth István, Orosz Ferenc, Vass Elemér, Perczel András, Ovádi Judit: Structure and heteroassociations of the TPPP/p25, a new brain-specific protein, FEBS J. 272, (Suppl. 1), 403, 2005
Oláh Judit, Orosz Ferenc, Puskás László G., Hackler László Jr, Horányi Margit, Polgár László, Hollán Zsuzsa, Ovádi Judit: Triosephosphate isomerase deficiency: consequences of an inherited mutation at mRNA, protein and metabolic levels., Biochem. J. 392(3), 675-683., 2005
Ovádi Judit, Orosz Ferenc, Lehotzky Attila: What is the biological significance of the brain specific tubulin-polymerization promoting protein (TPPP/p25)?, IUBMB Life 57(11), 765-768., 2005
Orosz Ferenc, Oláh Judit, Ovádi Judit: Triosephosphate isomerase deficiency: facts and doubts., IUBMB Life 58(12), 703-715., 2006
Vincze Orsolya, Tőkési Natália, Oláh Judit, Hlavanda Emma, Zotter Ágnes, Horváth István, Lehotzky Attila, Tirián László,Medzihradszky, F. Katalin, Kovács János, Orosz Ferenc, Ovádi Judit: TPPP proteins: members of a new family with distinct structures and functions., Biochemistry 45(46), 13818-13826., 2006
Oláh Judit, Tőkési Natália, Vincze Orsolya, Horváth István, Lehotzky Attila, Erdei Anna, Szájli Emília, Medzihradszky F. Katalin, Orosz F, Kovács G. Gábor, Ovádi Judit: Interaction of TPPP/p25 protein with glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase and their co-localization in Lewy bodies., FEBS Lett. 580(25), 5807-5814., 2006
Orosz Ferenc, Horváth István, Ovádi Judit: New anti-cancer drugs with distinct anti-calmodulin activity, Mini-Rev Med Chem 6(10), 1145-1157., 2006
Hlavanda Emma, Klement Éva, Kókai Endre, Kovács János, Vincze Orsolya, Tőkési Natália, Orosz Ferenc, Medzihradszky F. Katalin, Dombrádi Viktor, Ovádi Judit: Phosphorylation blocks the activity of tubulin polymerization-promoting protein (TPPP): identification of sites targeted by different kinases., J Biol Chem. 282(40):29531-29539., 2007
Orosz Ferenc, Ovádi Judit: TPPP orthologs are ciliary proteins., FEBS Lett. 582(27):3757-3764., 2008
Oláh Judit, Klivényi Péter, Gardián Gabriella, Vécsei László, Orosz Ferenc, Kovacs G. Gábor, Westerhoff Hans V., Ovádi Judit: Increased glucose metabolism and ATP level in brain tissue of Huntington's disease transgenic mice., FEBS J. 275(19), 4740-4755, 2008
Ovádi Judit, Orosz Ferenc: An unstructured protein with destructive potential: TPPP/p25 in neurodegeneration, BioEssays (közlésre eldfogadva), 2009



Back »