Chemical Engineering (Council of Physical Sciences)
50 %
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)
30 %
Biochemistry and Food Chemistry (Council of Physical Sciences)
20 %
Panel
Chemistry 2
Department or equivalent
Department of Applied Biotechnology and Food Science (Budapest University of Technology and Economics)
Starting date
2006-02-01
Closing date
2009-01-31
Funding (in million HUF)
3.909
FTE (full time equivalent)
1.19
state
closed project
Summary in Hungarian
Doktoranduszként és posztdoktorként a sejtciklus szabályzás modelljeit dolgoztam ki hasadó és sarjadzó élesztő sejtekre. Az iparilag is jelentős pék-, más néven sarjadzó élesztő (Saccharomyces cerevisiae) sejtciklus matematikai modellje a sejt környezetét csak a fajlagos növekedési sebesség, mint paraméter érték vette figyelembe. Ma már ismerünk részletes modelleket az élesztősejtek metabolizmusáról, és arról, hogy a környezet megváltozása hogyan befolyásolja a sejtek osztódását. Fő kutatási témám annak számítógépes vizsgálata, hogy a tápanyagok, környezeti tényezők megváltozásának milyen hatása van a központi sejtciklus szabályzó gépezetre. Másik témám szintén a sejtciklus összekapcsolása egy másik oszcillációval, méghozzá a napi élettevékenységet szabályzó cirkadián ritmus szabályzó hálózatával. Számos élőlényben (baktériumoktól az emberig) megfigyeltek 24 órás periódikus fehérjeszintézis oszcillációt, ezen ciklusok regulációjának részleteit számos élőlényben már fel is derítették. Legfrissebb kutatási eredmények szerint ez a regulációs hálózat a sejtciklus szabályozásával kölcsönhat, a két ciklus hangolja egymást. Számos számítógépes cirkadián ritmus modell lelhető fel az irodalomban, ezek felhasználásával kívánom elkészíteni a sejtciklus – cirkadián ciklus közös matematikai modelljét.
Summary
As a PhD student and later as a postdoc I worked out models of cell cycle regulation in fission and budding yeasts. In the mathematical model of the industrially important baker’s or budding yeast (Saccharomyces cerevisiae) the surrounding of the cell was taken into account only as a parameter – specific growth velocity. Now we know detailed models of yeast metabolism and how environmental changes affect cell proliferation. My main research topic is to investigate with computational models how nutrients and other environmental changes act on the cell cycle regulatory machinery. The other topic is another coupling to the cell cycle; in this case I connect it to the daily activity regulator circadian rhythm. 24 hours periodic protein synthesis has been observed in many organisms (from bacteria to human). The key regulators of these cycles have been discovered in many organisms. Recent experiments revealed an interaction between the regulation of this rhythm and the cell cycle, the two cycles tune each other. There are several circadian rhythm models in the literature. I will use these models to establish an integrated mathematical model of cell cycle – circadian rhythm.
Final report
Results in Hungarian
Az ifjúsági OTKA támogatás lehetőséget nyújtott ahhoz, hogy a biokémiai reakciókinetika módszereit használva több biológiai kérdésen is dolgozzak. A biológiai napi ritmus és a sejtosztódási ciklus biokémiai oszcillációinak kapcsoltságát vizsgáltam matematikai modellekkel. Megállapítottam, hogy kvantált sejtciklusidő eloszláshoz vezethet ha a két oszcillátor eltérő saját periódussal rendelkezik és a modell alapján azt a feltételezést tettük, hogy ez a kapcsoltság fontos szerepet játszhat az emlős sejtek homeosztázisát reguláló méretkontrolljában. Egy másik kapcsolódó munkában azt a meglapítást tettük, hogy a napi ritmus szabályozó reakcióhálózat kísérletesen megfigyelt tulajdonságainak pontos modellezéséhez elengedhetetlen egy pozitív visszacsatolási hurok jelenléte a rendszerben. Más biológiai kérdéseket vizsgáltam élesztők sejtciklusának szabályozásával kapcsolatban: a sarjadzó élesztő sejtciklusának kritikus lépéseinek szabályzó mechanizmusában fontos szerepet játszó előre és visszacsatolási hurkokat találtam a rendszer matematikai modelljeivel, valamint vizsgáltam ezen sejtciklus átmenetek érzékenységét, sztochasztikáját és dinamikáját. Más cikkekben a hasadó élesztő sejtosztódását és növekedésének regulálását és szignalizációs utak egyszerű modelleit is vizsgáltam. A modellezéssel kapott predikciók közül néhányat már kísérletesen igazoltak is, mások jelenleg állnak tesztelés alatt.
Results in English
The OTKA youth grant allowed me to work on various biology-oriented projects with the tools of biochemical reaction kinetics. I investigated by mathematical modeling the coupling of the biochemical oscillators of the daily rhythm and the cell division cycle. I found that the cell cycle time could show quantized distributions in case the two oscillators run with dissimilar basal periods. Furthermore the model suggests that this coupling might have an important role in homeostasis regulatory size control of mammalian cells. In another related work we showed that the presence of a positive feedback loop in the network of circadian clock regulation is inevitable to properly model some experimental observations on the daily rhythm. Additionally I investigated other biological questions related to the cell cycle regulation of yeast cells: with mathematical modeling of the network of the regulation in budding yeast I identified important feed-forward and feedback loops that control the critical cell cycle transitions, furthermore I investigated the sensitivity, stochasticity and dynamics of these transitions. In other articles I investigated the regulation of cell division and cell growth in fission yeast cells as well as studied simplified models of signaling pathways. Some of the predictions of the models have been already experimentally verified, some are still under experimental tests.
Csikász-Nagy, A., Novák, B. & Tyson, J.J.: Reverse Engineering Models of Cell Cycle Regulation, In Cellular Oscillatory Mechanisms, edited by Maroto M. & Monk N. In series Advances in Experimental Medicine and Biology, Springer ISBN: 0387097937, 2008
Ballarini P., Mazza T., Palmisano A., Csikasz Nagy A.: Studying irreversible transitions in a model of cell cycle regulation., Electronic Notes in Theoretical Computer Science - Proceedings of PASM'08, 232,39-53, 2009
Csikász-Nagy A.: Computational systems biology of the cell cycle., Briefings in Bioinformatics. Mar 6. (Online megjelent, nyomtatás alatt), 2009
Lovrics A., Csikász-Nagy A., Zsély I.G., Zádor J., Turányi T. & Novák B.: Time scale and dimension analysis of a budding yeast cell cycle model, BMC Bioinformatics, 7, 494, 2006
Csikász-Nagy, A., Kapuy, O., Győrffy, B., Novák, B. & Tyson, J.J.: Modeling the Septation Initiation Network (SIN) in Fission Yeast Cells, Current Genetics, 51, 245-255, 2007
Novák, B., Tyson, J.J. Gyorffy, B. & Csikász-Nagy, A.: Irreversible transitions in the cell cycle are a consequence of systems-level feedback, Nature Cell Biology, 9, 724 - 728, 2007
Zámborszky J., Hong CI. & Csikász-Nagy A.: Computational Analysis of Mammalian Cell Division Gated by a Circadian Clock: Quantized Cell Cycles and Cell Size Control., Journal of Biological Rhythms,22: 542-53., 2007
Csikász-Nagy, A., Győrffy, B., Alt, W., Tyson, J.J. & Novák, B.,: Spatial controls for growth zone formation during the fission yeast cell cycle., Yeast, 25: 59–69., 2008
Csikász-Nagy, A., Soyer, O.S.: Adaptive dynamics with a single two-state protein., Journal of the Royal Society Interface. Suppl 1:S41-7., 2008
Lovrics A, Zsély IG, Csikász-Nagy A, Zádor J, Turányi T, Novák B: Analysis of a budding yeast cell cycle model using the shapes of local sensitivity functions., International Journal of Chemical Kinetics 40: 710-720., 2008
Mura I, Csikász-Nagy A.: Stochastic Petri Net extension of a yeast cell cycle model., Journal of Theoretical Biology. 254(4), 850-60., 2008
Csikász-Nagy A., Kapuy O., Toth A., Pal C., Jensen, L.J. Uhlmann, F. Tyson, J.J. & Novák B.: Cell cycle regulation by feed-forward loops coupling transcription and phosphorylation., Molecular Systems Biology, 5:236, 2009
Hong CI. Zámborszky J., & Csikász-Nagy A.: Minimum criteria for DNA damage-induced phase advances in circadian rhythms., PLoS Computational Biology. May;5(5):e1000384, 2009
