Prevalence of activated T lymphocytes and dendritic cells as well as immune regulatory mechanisms in sentinel lymph nodes of melanoma and head and neck cancer patients - clinical impact and immunotherapeutic approaches
Aktivált T-limfociták, dendritikus sejtek és immunreguláló mechanizmusok kimutatása melanómás és fej-nyaki daganatos betegek őrszemnyirokcsomóiban - klinikai jelentőség és immunterápiai vonatkozások
Title in English
Prevalence of activated T lymphocytes and dendritic cells as well as immune regulatory mechanisms in sentinel lymph nodes of melanoma and head and neck cancer patients - clinical impact and immunotherapeutic approaches
melanoma, head and neck cancer, sentinel lymph node, T cell, dendritic cell, immune suppression
Discipline
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)
80 %
Ortelius classification: General pathology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Ortelius classification: Oncology
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Sebészeti és Molekuláris Patológiai Osztály (National Institute of Oncology)
Participants
Dobos, Judit Liszkay, Gabriella Plotár, Vanda Remenár, Éva Tímár, József
Starting date
2008-04-01
Closing date
2013-04-30
Funding (in million HUF)
18.457
FTE (full time equivalent)
4.23
state
closed project
Summary in Hungarian
Az őrszemnyirokcsomók a daganatok elleni immunválasz kialakulásának fő színterei, immunológiai sajátosságaikat ennek ellenére kevesen tanulmányozták. A pályázat fő célja az őrszemnyirokcsomók immunológiai paramétereinek vizsgálata az immunogén, ugyanakkor igen agresszív melanómában, ill. az immunszupprimált állapottal jellemezhető, erősen emelkedő halálozási gyakoriságot mutató fej-nyaki laphámrákban. Az érett dendritikus sejtek, aktivált T-limfociták és szabályozó sejtek denzitását tervezzük kvantitatívan értékelni archivált szövetminták immunhisztokémiai vizsgálatával, illetve aktivációs és regulátor markerek kifejeződését nyirokcsomókból nyert sejteken áramlási citometriás módszerrel. A vizsgált paramétereket összehasonlítanánk az őrszem- illetve távolabbi, ezen belül tumoros és tumormentes nyirokcsomókban, hogy felmérjük a primer és az áttéti tumor hatását az immunsejtek állapotára. Az immunhisztokémiai eredményeket elemeznénk klinikopatológiai tényezők és a betegség kimenetele függvényében is. Végül az immunterápia hatását neoadjuváns interleukin klinikai kísérletekbe bevont szájüregi laphámrákos, valamint adjuváns interferon-kezelésben részesülő melanómás betegek mintáin vizsgálnánk. A kutatás eredményei várhatóan hozzájárulnak majd annak megállapításához, hogy a kísérleti rendszerekben a daganatok elleni immunreakciókban kulcsfontosságúnak mutatkozó sejttípusok emberi daganatok esetén is befolyásolják-e a tumorprogressziót. A vizsgálatok egyúttal új paramétereket eredményezhetnek, melyek prognosztikus faktorként, valamint immunterápiás kezelések célpontjaiként illetve e kezelésmódok hatásosságának monitorozására is alkalmazhatók.
Summary
Sentinel lymph nodes (SLNs) are critical organs in the development of antitumor immune response, still only few studies have aimed at investigating their immune status. The main aim of our project is to assess immune parameters in SLNs from patients with melanoma, an immunogenic yet very aggressive tumor, and those with head and neck carcinoma, a deadly cancer characterized by an immunosuppressed state, showing alarming mortality trends in Hungary. We plan to determine the prevalence of mature dendritic cells, activated T cells and regulatory cells by quantitative evaluation of immunohistochemistry (IHC) data on archival tissue samples. Expression of activation and regulatory markers would be measured by flow cytometry on fresh lymph node cells. The studied parameters would be compared in sentinel vs. non-sentinel, and in tumor-containing vs. tumor-free lymph nodes, to assess the effect of the primary and metastatic tumors on immunocompetent cells. IHC results would also be analyzed with relation to clinicopathologic factors and disease outcome. Finally, the effects of immunotherapy would be evaluated on samples from oral cancer patients involved in neoadjuvant interleukin trials and melanoma patients receiving adjuvant IFN-alpha. It is reasonable to expect that results of the proposed studies would help to determine if cell types that proved crucial in antitumor immune reactions in experimental studies do indeed influence tumor progression in humans. This aspect could provide new parameters for clinical application as prognostic factors, or for use in future immune-based therapies either as potential targets or as immunologic endpoints measuring the effectiveness of these treatment modalities.
Final report
Results in Hungarian
Bár a szentinel nyirokcsomók (SLN) a tumorellenes immunválasz kialakulásának fontos színterei, immunológiai sajátosságaikat kevesen tanulmányozták. Vizsgálatainkban melanómás betegek SLN-mintáin meghatároztuk az OX40+ aktivált T-limfociták, FOXP3+ regulátor T-sejtek, DC-LAMP+ érett dendritikus sejtek (DC) és CD123+ plazmacitoid DC-k mennyiségét, és összevetettük nem-szentinel csomókban (NSLN) talált értékekkel, valamint elemeztük a beteg- és tumorjellemzők, illetve a betegség kimenetele függvényében. A markerek megjelenése az SLN-ekben magasabb szintű volt az NSLN-ekhez viszonyítva, ami az őrszemnyirokcsomók immunológiai kompetenciájára utal. Pozitív SLN-státus esetén a FOXP3+ sejtek magas denzitása a betegség progressziójával és rövidebb túléléssel járt. A többi marker esetén nem találtunk szignifikáns összefüggést a betegség kimenetelével. A primer melanómákat infiltráló immunsejtek közül (a korábbi vizsgálataink szerint prognosztikus értékű aktivált T-sejt- és DC-szám mellett) a B-sejtek magas denzitása önmagában, illetve az aktivált T-sejtek nagy mennyiségével együttesen kedvező prognózisra utalt, míg a FOXP3+ limfociták mennyisége nem mutatott összefüggést a túléléssel. Eredményeink arra utalnak, hogy az immunaktivációra jellemző markerek megjelenése a primer tumorban erősebben befolyásolja a betegség kimenetelét, mint az SLN-ekben mért prevalenciájuk. Az őrszemnyirokcsomók magas FOXP3+ T-sejtdenzitása ugyanakkor az SLN-pozitív esetekben rossz prognózissal járt együtt.
Results in English
Sentinel lymph nodes (SLNs) are critical sites of the development of antitumor immune response, still only few studies have aimed at investigating their immunological status. We determined the prevalence of OX40+ activated T cells, FOXP3+ regulatory T cells, DC-LAMP+ mature dendritic cells (DCs) and CD123+ plasmacytoid DCs in melanoma SLNs. Cell density values were compared to those in non-sentinel nodes (NSLNs), and analyzed with regard to associations with clinicopathological parameters and disease outcome. SLNs contained higher amount of all cell types compared to NSLNs, indicating the functional competence of sentinel nodes. High density of FOXP3+ T lymphocytes showed association with disease progression and shorter survival in SLN-positive patients, while the other cell types studied did not prove of prognostic importance. Of immune cells infiltrating primary melanomas, high amount of B lymphocytes, alone or in combination with high activated T-cell density, correlated with favorable outcome, similarly to DCs and activated T cells found of prognostic importance in our previous studies. Infiltration of FOXP3+ cells in primary melanomas, on the other hand, showed no association with survival. Our results suggest that immune activation-associated markers in the primary tumor may have a higher impact than those in SLNs on the prognosis of melanoma patients. On the other hand, FOXP3+ cell density in sentinel nodes of SLN-positive cases was found predictive of disease outcome.
Decision
Yes
List of publications
Dome J, Timar J, Ladanyi A, Paku S, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Lang G, Dome P, Bogos K, Tovari J: Circulating endothelial cells, bone marrow-derived endothelial progenitor cells and proangiogenic hematopoietic cells in cancer: From biology to therapy, Crit Rev Oncol Hematol 69:108-124, 2009
Ladányi A, Mohos A, Somlai B, Liszkay G, Gilde K, Fejős Z, Gaudi I, Tímár J: FOXP3+ cell density in primary tumor has no prognostic impact in patients with cutaneous malignant melanoma, Pathol Oncol Res 16:303-309, 2010
Ladányi A, Kiss J, Mohos A, Somlai B, Liszkay G, Gilde K, Fejős Z, Gaudi I, Dobos J, Tímár J: Prognostic impact of B-cell density in cutaneous melanoma, Cancer Immunol Immunother 60:1729-1738, 2011
Mohos A, Sebestyén T, Liszkay G, Plótár V, Horváth S, Gaudi I, Ladányi A: Immune cell profile of sentinel lymph nodes in patients with malignant melanoma - FOXP3+ cell density in cases with positive sentinel node status is associated with unfavorable clinical outcome, J Transl Med 11:43, 2013
Dobos J, Mohos A, Tóvári J, Rásó E, Lőrincz T, Zádori G, Tímár J, Ladányi A: Sex-dependent liver colonization of human melanoma in SCID mice - role of host defense mechanisms, Clin Exp Metastasis 30:497-506, 2013
Ladányi A: A tumort infiltráló immunsejtek prognosztikai értéke melanómában, Magyar Onkológia 57 (nyomdában), 2013
Ladányi A, Balatoni T: Az immunválasz „akadálymentesítése”: újabb lehetőségek a melanóma immunterápiájában, Magyar Onkológia 57 (nyomdában), 2013
Plótár V, Liszkay G, Ladányi A, Tóth E: Az új TNM-klasszifikáció (AJCC, 2009) és az őrszemnyirokcsomó-biopszia patológiai jelentősége, Magyar Onkológia 57 (nyomdában), 2013
