Effects of mood stabilizer drugs (lithium, valproic acid, carbamazepine) on the calcium ion mediated intracellular signal transduction  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
73591
Type K
Principal investigator Kovács L., Gábor
Title in Hungarian A hangulatstabilizáló gyógyszerek (lítium, valproinsav, karbamazepin) hatásai a kalcium ionok által közvetített intracelluláris jelátvitelre
Title in English Effects of mood stabilizer drugs (lithium, valproic acid, carbamazepine) on the calcium ion mediated intracellular signal transduction
Keywords in Hungarian bipoláris megbetegedés, kalcium, lítium, hangulatstabilizáló gyógyszerek, sejten belüli jelátvitel
Keywords in English bipolar disorder, calcium, lithium, mood stabiliser drugs, intracellular signal transduction
Discipline
Neurology, cerebrovascular disorders, psychiatry and mental health (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Neurology, Psychiatry
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Molecular biology
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Neurochemistry
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Szentagothai Research Centre (University of Pécs)
Participants Fekete, Sándor
Miseta, Attila
Nagy, Tamás
Osváth, Péter
Poór, Viktor Soma
Rideg, Orsolya
Sipos, Katalin
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-04-30
Funding (in million HUF) 14.822
FTE (full time equivalent) 6.62
state closed project
Summary in Hungarian
A bipoláris-affektív tünetegyüttes előfordulása hazánkban mintegy 1.2 %-ra tehető. A hangulatstabilizáló kezelésben a lítium gyakran használt gyógyszer, bár a hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Pályázatunk alapja az a megfigyelésünk, mely szerint a lítium hatásosan gátolja a foszfoglükomutáz enzimet (PGM). Ez az enzim, a glükóz-1-foszfát (Glc-1-P) és a glükóz-6-foszfát (Glc-6-P) közötti reverzibilis reakciót katalizálja, a glikogén és galaktóz metabolizmusok alapvető enzime. Működéséhez magnéziumra van szükség, amit a lítium leszorit. Azt találtuk, hogy a PGM aktivitásának a csökkenése a kalcium homeosztázis zavarával jár akkor, ha a táplálék galaktózt tartalmaz. Lehetségesnek tartjuk, hogy ez a hatás a lítium hatásainak / mellékhatásainak fontos tényezője. Kutatási terv: 1. Vizsgáljuk, hogy miként vezet a PGM aktivitás csökkenése a kalcium homeosztázis zavarához. Tudjuk, hogy a Glc-1-P relatív felhalmozódása jelentős szereppel bír. 2. Vizsgáljuk, hogy galaktóz tartalmú diétán tartott patkányokban miként hat a lítium. 3. Vizsgáljuk az eltéréseket a galaktóz és glikogén metabolizmusban és kalcium homeosztázisban szerepet játszó gének expressziója tekintetében. 4. Megvizsgáljuk a „lítium responder” és „non-responder” betegcsoportokban a táplálkozási szokásokat és a vérükből izolált limfocitákból a fent leírt paramétereket. 5. Vizsgáljuk a lítium kezelés szövődményeként fellépő pajzsmirigy és szív mellékhatások okait tekintettel a PGM gátlására. 6. Vizsgálni kívánjuk a Li+, és ezen belül specifikusan a PGM-gátlás hatását egyéb antidepresszáns terápiára.
Summary
The prevalence of the bipolar-affective syndrome is about 1.2 per cent in Hungary. Lithium is the oldest known mood stabilizer drug but the mechanism of its action is only partially known.
The basis for the present grant application is our own observation, which indicates that lithium inhibits the phophoglucomutase enzyme (PGM). PGM catalyses the reversible reaction between glucose-1-phosphate (Glc-1-P) and glucose-6-phosphate (Glc-6-P), and is an important enzyme of glycogen and galactose metabolisms. Its catalytic activity requires magnesium, which is displaced by lithium. Our working hypothesis is that this effect may be a component of lithium effects/side effects.

Research plan:
1. We wish to study the mechanism by which the decrease of PGM activity leads to altered calcium ion homeostasis. We know that the accumulation of Glc-1-P is and important factor.
2. We will study the effect of lithium on galactose fed rats.
3. We will study the effect of lithium on the gene expression patterns of galactose and glycogen metabolic enzymes, and proteins involved in calcium ion homeostasis.
4. We will study the nutrition behaviour of lithium responder and non-responder patients. Isolated lymphocytes will be used to study the above described parameters.
5. We will study the possible involvement of PGM inhibition in the thyroid and cardiac side effects of lithium therapy.
6. We will study the the effect of Li+ co-treatment in antidepressant therapy.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A lítium bipoláris betegek kezelésére használt gyógyszer, azonban pontos hatásmechanizmusa máig nem tisztázott. Korábbi kutatásokból ismert, hogy a lítium gátolja a foszfoglukomutázt, mely a galaktóz metabolizmus egyik kulcsenzime. Mivel a galaktóz tápanyagforrásul szolgálhat, valamint metabolitjai elengedhetetlen építőkövei a glikoproteineknek, glikolipideknek, tanulmányunkban a lítium galaktóz metabolizmusra kifejtett hatását vizsgáltuk, valamint ezen hatások celluláris válaszreakcióit. Munkánk eredményeként megállapítottuk, hogy a lítium kezelés jelentősen befolyásolja a galaktóz metabolizmust. Ennek következtében olyan poszt-transzlációs fehérje módosulások jöhetnek létre, melyek hypoglikémiás állapotra hasonlítanak. Ezzel magyarázatot találtunk arra a kérdésre, hogy miért aktiválódik az unfolded protein response galaktózon növesztett, lítiummal kezelt sejtekben.
Results in English
Lithium is a known mood stabilizer in the therapy of bipolar disorders however its exact molecular mechanism is not clarified yet. It was shown earlier that lithium inhibits phosphoglucomutase, one of the key enzyme of galactose metabolism. Since galactose is an important nutrient resource and its metabolites are essential for glycoprotein, glycolipid synthesis, inn this study we examined the effect of lithium on galactose metabolism and subsequent changes in the protein post-translational modification. We demonstrated that lithium significantly influences galactose metabolism and due to this, causing disturbances in the post-translational protein modification similar to hypoglycemic conditions. This process could be the missing link that leads to UPR activation in cells grown on galactose and treated by lithium.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73591
Decision
Yes





 

List of publications

  
Nagy T., Kátai E., Frank D., Kovács GL., Miseta A.: Lithium induces ER stress and N-glycan modification in galactose-grown Jurkat cells, Gordon Conference - Proteoglycans, Proctor Academy, 2012
Nagy T, Frank D, Poor SV, Rab A, Kovacs LG, Miseta A: Impaired galactose metabolism by lithium treatment leads to increased unfolded protein response and elevated O-GlcNAc modification of proteins., Glycobiology 20 (11): A103, 2010
Sipos K., Pandur E., Nagy J., Poór V. S., Nagy T., Miseta A.: Az unfolded protein response (UPR) és a vasanyagcsere kapcsolata, A Magyar Biokémiai Egyesület 2011. évi Vándorgyűlése Pécs, 2011
Nagy T, Balasa A, Frank D, Rab A, Rideg O, Kotek G, Magyarlaki T, Bogner P, Kovács GL, Miseta A: O-GlcNAc modification of proteins affects volume regulation in Jurkat cells, Eur Biophys J. 39(8):1207-17., 2010
Poór V. S., Nagy J., Pandur E., Debreceni B., Rácz E., Mayer M., Sipos K.: Az RNáz L inhibitor szerepe az Unfolded Protein Response-ban, 41. Membrán-Transzport Konferencia Sümeg, 2011
Nagy T., Kátai E., Frank D., Kovács GL., Miseta A.: N-glikán szintézis változása és ER stressz lítiummal kezelt, galaktózzal táplált Jurkat sejtekben, 42. Membrán-Transzport Konferencia Sümeg, 2012
Nagy J, Lakner L, Poór VS, Pandur E, Mózsik G, Miseta A, Sipos K.: Serum prohepcidin levels in chronic inflammatory bowel diseases., J Crohns Colitis. 4(6):649-53., 2010
Pandur E, Nagy J, Poór VS, Sarnyai A, Huszár A, Miseta A, Sipos K.: Alpha-1 antitrypsin binds preprohepcidin intracellularly and prohepcidin in the serum., FEBS J. 276(7):2012-21., 2009
Frank D, Cseh G, Nagy T, Pótó L, Kocsis B, Miseta A.: Polymethyl-methacrylate-sorbitol-based capsules as local drug delivery vehicles: a preliminary study., Cell Biol Int. 35(5):499-504., 2011
Frank D, Montskó G, Juricskay I, Borsiczky B, Cseh G, Kocsis B, Nagy T, Nagy ÁK, Kovács GL, Miseta A.: Clindamycin release determined by high performance liquid chromatography from a novel low-cost local drug delivery system: a new potential treatment option for chronic osteomyelitis., J Chemother. 23(5):282-4., 2011
Frank D, Cseh G, Kocsis B, Nagy T, Borsiczky B, Tokés-Füzesi M, Miseta A.: Polymethyl-methacrylate-sorbitol-based capsules as local drug delivery vehicles: an in vitro antibiotic elution study., Cell Biol Int. 35(3):267-72., 2011
Rideg O, Komócsi A, Magyarlaki T, Tokés-Füzesi M, Miseta A, Kovács GL, Aradi D: Impact of genetic variants on post-clopidogrel platelet reactivity in patients after elective percutaneous coronary intervention., Pharmacogenomics. 12(9):1269-80., 2011
Nagy Tamás, Frank Dorottya, Balasa Alfréd, Józsa Gergő, Rab András, Miseta Attila: O-glikoziláció: calcium szabályozás hypoxiás folyamatokban., Poszter - 39. Membrán – Transzport Konferencia, Sümeg, május 19-22., 2009
Frank Dorottya, Nagy Tamás, Rab András, Miseta Attila: A foszfoglükomutáz (PGM) szerepe a lítium hatásmechanizmusában Jurkat sejteken., Poszter - 39. Membrán – Transzport Konferencia, Sümeg, május 19-22., 2009
Poór V. S.; Pandur E.; Nagy J.; Rapp J.; Sarnyai Á.; Miseta A.; Sipos K: Hepcidin mutációk: a térbeli szerkezet és biológiai aktivitás összefüggése., Poszter - 39. Membrán – Transzport Konferencia, Sümeg, május 19-22., 2009
Nagy J.; Pandur E.; Poór V. S.; Sarnyai Á.; Miseta A.; Sipos K.: A hemszintézis és a hepcidin transzkripció szabályozásának kapcsolata, Poszter - 39. Membrán – Transzport Konferencia, Sümeg, május 19-22., 2009
Pandur E.; Nagy J.; Poór V. S.; Montskó G.; Sarnyai Á.; Miseta A.; Sipos K: Az α-antitripszin szerepe a hepcidin érésében, Poszter - 39. Membrán – Transzport Konferencia, Sümeg, május 19-22., 2009
Poór V.S.; Pandur E.; Nagy J.; Sarnyai Á.; Miseta A.; Sipos K: A hepcidin kapcsolata két akut fázis fehérjével, VIII. Magyar Genetikai Kongresszus és a XV. Sejt- és Fejlődésbiológiai Napok, Nyíregyháza, ápr. 17-19., 2009
Pandur E.; Nagy J.; Poór V.S.; Sarnyai Á.; Miseta A.; Sipos K.: A hepcidin promóterének aktivitás-vizsgálata luciferáz rendszerrel., VIII. Magyar Genetikai Kongresszus és a XV. Sejt- és Fejlődésbiológiai Napok, Nyíregyháza, ápr. 17-19., 2009
R Nagy, D Horvath, Z Locsei, E Toldy, A Patocs, K Racz, Kovacs GL, I Szabolcs.: Clinical utility of different assays to measure TSH-receptor antibodies., CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE 47: p. 244., 2009
Kovacs GL, D Horvath R Nagy, Z Locsei, E Toldy.: Comparison of plasma renin activity with quantitative renin: drug interferences., CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE 47: p. 239., 2009
E Toldy, Z Locsei, Dr Horvath, R Nagy, K Racz, I Szabolcs, Kovacs GL.: Clinically relevant assay-dependent variations in the detection of macroprolactinemia., CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE 47: p. 244., 2009
Rideg O., Lamár I., Kovács GL.: „Az antidepresszív terápia jelene és jövője”., MOLSZE Kongresszus, Pécs., 2009
Simonné Orosz I., Kőszegi T., Kovács GL.: Humán szérum kismolekula tömegű fehérjéinek analízise., MOLSZE Kongresszus, Pécs., 2009
Nagyné Kovács Sz., Kőszegi T., Kovács GL.: Citokin válasz szisztémás kórképekben., MOLSZE Kongresszus, Pécs., 2009
Kovács GL.: Value of diagnostics., ”. IVD Fórum. Prága, május 20-22., 2009
Kovács GL.: The present and future of endocrine laboratory., Horvát Laboratóriumi Diagnosztikai Társaság Ülése. Supetar, október 1., 2009




 

Events of the project

  
2021-03-02 15:28:38
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Laboratóriumi Medicina Intézet (Pécsi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Szentágothai János Kutatóközpont (Pécsi Tudományegyetem).



Back »