Intervention on SIRT1 activity and energy homeostasis through poly(ADP-ribose) polymerase pharmacological inhibition  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
80481
Type IN
Principal investigator Bay, Péter
Title in Hungarian Az energiaforgalom és a SIRT1 aktivitás szabályzása a poli(ADP-ribóz) polimerázok aktivitásának és a szervezet NAD+ szintjének farmakológiai gátlásával
Title in English Intervention on SIRT1 activity and energy homeostasis through poly(ADP-ribose) polymerase pharmacological inhibition
Keywords in Hungarian poli(ADP-ribóz) polimeráz, NAD+, sirtuin, zsírszövet, harántcsíkolt izom
Keywords in English poly(ADP-ribose) polimerase, NAD+, sirtuin, adipose tissue, striated muscle
Discipline
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Metabolism
Panel Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent Department of Medical Chemistry (University of Debrecen)
Participants Brunyánszki, Attila
Szántó, Magdolna
Starting date 2010-01-01
Closing date 2011-12-31
Funding (in million HUF) 1.500
FTE (full time equivalent) 1.60
state closed project
Summary in Hungarian
Jelen pályázat központi témája a poli(ADP-ribóz) polimerázok (PARP-ok) és a Sirtuin1 (SIRT1) közötti kölcsönhatás vizsgálata. Kimutattuk, hogy két NAD+ függő enzim, a PARP-2 és a SIRT1, kölcsönhatásának az alapja a közös szubsztrát iránti vetélkedés, vagyis a PARP-2 génszintű csendesítése a SIRT1 aktivitás emelkedéséhez vezet. A SIRT1 aktivációja a PGC-1a deacetilációjához és aktiválódásához vezet, ami a szervezet energiaforgalmát a katabolizmus irányába fordítja a máj és az izomszövetben. Hipotézisünk, hogy a PARP család további tagjainak farmakológiai gátlása azonos módon képes a SIRT1 aktiválására és ezen keresztül a szervezet energiaforgalmának befolyásolására.
Célkitűzésünk, hogy sejtes modelleken (C2C12 és HEK293T sejteken) vizsgáljuk egy PARP inhibitor, a PJ34 metabolikus hatásait. Génexpressziós és kalorimetriás vizsgálatokat fogunk végezni a sejtek metabolikus állapotának vizsgálatára. Vizsgálni fogjuk a mitokondriumok számának változását, illetve a SIRT1 aktivációt specifikus szubsztrátok acetilációjának vizsgálatán keresztül.
Magyarországon az obezitáshoz kapcsolható megbetegedések, mint a dyslipidaemiák, a II. típusú diabetes, vagy az atherosclerosis népbetegségeknek számítanak, az életminőség progrediáló romlásával, és az élettartam rövidülésével járnak, illetve terápiás költségeik jelentősek. Mindezen okokból kifolyólag kiemelt kutatási feladat ezen betegségek pathomechanizmusának egyre alaposabb megértése.
Summary
The current proposal deals with the interaction of poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) and Sirtuin1 (SIRT1). We have shown that two NAD+-dependent enzmyes, PARP-2 and SIRT1 cross regulate each other’s activity through competing for the limiting cellular NAD+ pool, therefore genetic ablation of PARP-2 induces SIRT1 activity. Then SIRT1 deacetylates and activates PGC-1a that turns energy homeostasis to catabolism in the striated muscle and liver. Our hypothesis is that pharmacological enzymatic inhibition of other members of the PARP family may gauge energy metabolism via SIRT1 activation by following the same principle.
Our aim is to investigate using cellular models (C2C12 and HEK293T cells) the metabolic effects of PJ34, a PARP inhibitor.
We will conduct gene expression and calorimetry experiments on C2C12 cells treated with PJ34 in order to gain insight into metabolic changes. We will investigate possible increases in mitochondria number and SIRT1 activation through assaying the acetylation status of SIRT1 target proteins.
The obesity-related diseases, such as dyslipidaemies, type II. diabetes, or atherosclerosis are widespread diseases that lead to the progredial deterioration of the quality of life, shorten lifespan and the costs of therapy are high. Therefore, shedding light on their pathomechanism is an important research objective.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt során a poli(ADP-ribóz polimeráz (PARP) enzimek metabolikus szerepét vizsgálatuk. A PARP-1-/- egerekben a harántcsíkolt izomban és a barna zsírszövetben emelkedett biológiai oxidációt tapasztaltunk. A megemelkedett biológiai oxidáció oka a SIRT1 aktivitás megnövekedése volt. Eredményeinkből úgy tűnik, hogy elsődlegesen a fenti fenotípus megjelenéséért a PARP-1 és a SIRT1 NAD+ iránti versengése felelős: a PARP-1 enzim törlése esetén több NAD+ molekula marad a SIRT1 számára. Kimutattuk, hogy PARP inhibitorok is hasonló fenotípust alakítanak ki. PARP-2-/- egerekben a harántcsíkolt izomban és a májban emelkedett biológiai oxidációt írtunk le, amely szintén a megemelkedett mitokondriális aktivitással volt kapcsolatban, amit a megnövekvő SIRT1 expresszió váltott ki. A PARP-2-/- egerekben pancreas beta sejt diszfukciót találtunk, ami rontja az egerek metabolikus rátermettségét. A PARP-2 gén inaktiválása védelmet nyújtott a doxorubicin által indukált vaszkuláris károsodással szemben. A védelem összefüggésben van a SIRT1 aktivációjával, ami a mitokondriáls biogenezis megemelésével védi ki a doxorubicin mitokondriumot károsító hatását. Eredményeink egy új, farmakológiailag befolyásolható útvonalat írtak le, amelyen keresztül befolyásolható a szervezet energiaegyensúlya, illetve védelem biztosítható oxidatív stresszel jellemezhető kórállapotokban.
Results in English
The goal of the project was to investigate the role of poly(ADP-ribose) polymerases in metabolic regulation. In the striated muscle and brown adipose tissue of the PARP-1-/- mice we have observed increased mitochondrial activity. The increased mitochondrial activity was linked to increased SIRT1 activity. Our results suggest that primarily the competition for the limiting NAD+ pool drive SIRT1 activation: upon the deletion of PARP-1 NAD+ levels increase providing more substrate for SIRT1. We provided evidence that PARP inhibitors are equally capable of inducing mitochondrial biogenesis. In striated muscle and liver of PARP-2-/- mice we have observed increased mitochondrial activity that is equally linked to enhanced SIRT1 activation, however it was driven by increased SIRT1 expression. Besides the metabolicly favorable enhanced energy expenditure we have observed pancreatic beta cell dysfunction that hinders metabolic fitness of these mice. The inactivaiton of the PARP-2 gene provided protection against doxorubicine-induced vascular dysfunction through SIRT1-mediated mitochondrial stabilization. Our data describe a novel pathway for the intervention on whole body energy balance, moreover this pathway can be influenced by pharmacological inhibitors, moreover these pathways can provide protection against certain free radical-mediated pathologies.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=80481
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bai P, Canto C, Oudart H, Brunyánszki A, Cen Y, Thomas C, Yamamoto Y, Huber A, Kiss B, Houtkooper RH, Schoonjans K, Schreiber V, Sauve AA, Menissier-de Murcia J, Auwerx J: PARP-1 inhibition increases mitochondrial metabolism through SIRT1 activation., Cell Metabolism, 2011
Bai P, Canto C, Brunyánszki, Huber A, Szántó M, Cen Y, Yamamoto H, Houten SM, Kiss B, Oudart H, Gergely P, Schreiber V, Sauve AA, Menissier-de Murcia J, Auwerx J: The absence of PARP-2 promotes SIRT1 expression and enhances whole body energy expenditure., Cell Metabolism, 2011
Szántó M, Rutkai I, Hegedűs Cs, Czikora Á, Rózsahegyi M, Kiss B, Virág L, Gergely P, Tóth A, Bai P: Poly(ADP-ribose) polymerase-2 depletion reduces doxorubicin-induced damage through SIRT1 induction., Cardiovascualr Research 92:(3) 430-438, 2011
Géhl Z, Bai P, Bodnár E, Emri G, Remenyik É, Németh J, Gergely P, Virág L, Szabó É: Poly(ADP-ribose) in the skin and in malignant melanomas., Histology and histopathology in press, 2011
Bai P, Canto C, Brunyánszki A, Szántó M, Kiss B, Schreiber V, Auwerx J: Interaction of poly(ADP-ribose) polymerase enzymes and SIRT1 in metabolic regulation., MBKE Konferencia, Pécs, 2011
Bai P: The role of PARP-2 in metabolic regulation, fat accummulation and mitochochondrial biogenesis., Lecture at ESBS, Strasbourg (invited speaker), 2011
Brunyánszki A, Szántó M, Fodor K, Sandt C, Dumas P, Bai P: Investigation of protein acetylation and poly(ADP-ribosyl)ation by synchrotron FTIR microspectroscopy., MBKE Konferencia, Pécs, 2011
Brunyánszki A, Hegedűs Cs, Szántó M, Gergely P, Virág L, Bai P: PARP-1 és PARP-2 szerepe kontakt hiperszenzitivitási reakcióban., MBKE Konferencia, Pécs, 2011
Virág L, Bai P, Lakatos P, Bodnár E, Remenyik É, Szabó É: Poly(ADP-ribosyl)ation in the skin: physiological roles and contribution to skin pathology., ESDR, Barcelona, Spanyolország, 2011
Géhl Zs*, Bai P*, Bodnár E, Emri G, Remenyik É, Németh J, Gergely P, Virág L, Szabó É: Correlation of the biopolymer poly(ADP-ribose) with clinical parameters of malignant melanomas., ESDR, Barcelona, Spanyolország, 2011
Lakatos P, Bai P, Hegedűs Cs, Gergely P, Szabó É, Virág L: 3-aminobenzamide protects human keratinocytes from UV-induced cell death by a PARP independent mechanism., ESDR, Barcelona, Spanyolország, 2011



Back »