Enolate/Enoyl Catalysis: A Structure-Based Approach to Enolizing Organocatalysts  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
82955
Type NN
Principal investigator Pápai, Imre
Title in Hungarian Enolát/enoil katalízis: Enolizáló organokatalizátorok fejlesztése
Title in English Enolate/Enoyl Catalysis: A Structure-Based Approach to Enolizing Organocatalysts
Keywords in Hungarian organokatalízis, szintézis, kvantumkémiai számítások, reakciómechanizmus, hidrogénkötés
Keywords in English organocatalysis, syntheses, quantum chemical calculations, reaction mechanism, hydrogen bonding
Discipline
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)70 %
Ortelius classification: Quantum chemistry
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)30 %
Ortelius classification: Organic chemistry
Panel Chemistry 1
Department or equivalent Institute of Organic Chemistry (Research Center of Natural Sciences, Hungarian Academy of Sciences)
Participants Madarász, Ádám
Stirling, András
Starting date 2010-07-01
Closing date 2014-06-30
Funding (in million HUF) 26.457
FTE (full time equivalent) 5.61
state closed project
Summary in Hungarian
A projekt alapvető célja olyan enolizáló organokatalizátorok kifejlesztése, melyek hidrogénhidak segitségével fejtik ki hatásukat. Tioésztereket és ketonokat közvetlenül enolizáló enzimek szerkezetének vizsgálata és az előzetes kvantumkémiai számításaink alapján feltételezhető, hogy az aktív kötőhelyekben található hidrogénhidak pozíciója nagymértékben befolyásolja az enolizációs folyamat sebességét. A projekt résztvevői e munkahipotézist kívánják alátámasztani és a kémiai gyakorlatban felhasználni. Mindehhez a reakciók mechanizmusára vonatkozó ismereteink bővítése és a katalízis hatékonyságát befolyásoló tényezők feltárása szükséges. A tervezett tanulmányokban két kutatócsoport vesz részt finn-magyar együttműködés keretében. A Petri Pihko által vezetett finn csoport a szintetikus, míg Pápai Imre csoportja az elméleti jellegű feladatokat végzi el.

A tervezett katalitikus folyamatok reaktív enolát köztitermékei tioészterek vagy ketonok enolizációjával, illetve telítetlen karbonil vegyületekre történő nukleofil addícióval állíthatók elő. Királis katalizátorok alkalmazásával mindkét esetben enantioszelektív reakciók valósíthatók meg. Jelen projekt legfontosabb célkitűzése ilyen típusú katalitikus folyamatok (enolát/enoil katalízis) gyakorlati megvalósítása.
Summary
This project aims at understanding and developing catalytic enolization mediated by hydrogen bonding catalysts. Inspection of structures of enzymes capable of catalyzing direct enolization of thioesters or ketones reveals that the directionality of hydrogen bonding at the active site may play a major role in enhancing the rate of enolization. These ideas are supported by our preliminary computational results. The main focus of this project is to implement these ideas into chemical practice by the development of hydrogen-bond-assisted enolization catalysts based on our mechanistic understanding and to further refine the key requirements for catalysis by computational chemistry. The project consists of two teams, the Pihko group (Finland) focusing on synthetic organic chemistry and catalyst development and the Pápai group (Hungary) on high-level computational chemistry.

The highly reactive enolate intermediates can be generated either by enolization of thioesters or ketones, or by conjugate addition of nucleophiles to unsaturated carbonyl systems (enoyls). Reactions of enolates with electrophiles, or reactions of enoyl components with nucleophiles can be rendered enantioselective with the use of chiral catalysts. The development of enolate/enoyl catalysis into a useful catalysis concept in synthetic organic chemistry is the major goal of this project.





 

Final report

 
Results in Hungarian
A kutatási program alapvető célja olyan enolizáló organokatalizátorok kifejlesztése volt, melyek hidrogénhidak segítségével fejtik ki katalitikus hatásukat. Kutatásaink egy része olyan kismolekula modellek vizsgálatára irányult, melyek segítségével különböző karbonil vegyületek (aldehidek, ketonok, tioészterek és amidok) H-hidas aktiválásának sztereoelektronikus feltételeit ismerhettük meg. Intramolekulárisan összekapcsolt H-hidas modellvegyületeket szintetizáltunk, és H/D izotópcsere kísérletekkel mértük az enolizáció sebességét. Ezzel párhuzamosan többszörös H-híd kialakítására képes bifunkciós organokatalizátorokat terveztünk és állítottunk elő, majd azokat sztereoszelektív addíciós reakciókra teszteltük. A sztereoszelektivitásért felelős kölcsönhatásokat elméleti tanulmányok alapján azonosítottuk, melynek során kiderült, hogy H-hidak mellett egyéb másodlagos intermolekuláris kölcsönhatások (pl. diszperziós erők) is jelentősen befolyásolhatják a katalitikus hatást. Ezek a meglepő eredmények izgalmas, új kérdéseket vetettek fel az organokatalitikus folyamatok mechanizmusát illetően, ezért a közös elméleti-kísérleti kutatásainkat az énamin és imínium katalízis tanulmányozására is kiterjesztettük. Ezek a tanulmányok új szintetikus fejlesztésekhez vezettek asszimmetrikus Michael- illetve Mukaiyama-Michael típusú addíciós reakciókban.
Results in English
This research program aimed at developing organocatalysts capable of enolization via hydrogen bond catalysis. Our attention has been primarily focused on small-molecule models with the main goal to gain new insight into the stereoelectronic requirements for H-bond activation of various carbonyl compounds (aldehydes, ketones, thioesters and amides). Intramolecularly linked H-bonding model compounds have been synthesized, and the rate of enolization has been monitored by H/D isotope exchange measurements. We designed and synthesized new bifunctional organocatalysts capable of providing multiple H-bonds. These catalysts have been tested and successfully applied to a number of stereoselective addition reactions. Interactions being responsible for the observed stereoselectivity have been identified from computational studies. We found that in addition to H-bonding interactions, other types of noncovalent intermolecular forces (such as dispersion interactions) can have substantial influence on the catalytic effect. These unexpected results regarding the mechanism of organocatalytic reactions prompted us to extend our joint experimental-theoretical investigations to enamine and iminium catalysis. These studies resulted in new synthetic developments for asymmetric Michael additions and Mukaiyama-Michael type reactions.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=82955
Decision
Yes





 

List of publications

 
Pápai I; Hamza A; Pihko PM; Wierenga RK: Stereoelectronic Requirements for Optimal Hydrogen Bond Catalyzed Enolization, Chem. Eur. J., 17, 2859-2866, 2011
Rahaman H; Madarász Á; Pápai I; Pihko PM: Dual Hydrogen-Bond/Enamine Catalysis Enables a Direct Enantioselective Three-Component Domino Reaction, Angew. Chem. Int. Ed., 50, 6123, 2011
Probst N; Madarász Á; Valkonen A; Pápai I; Rissanen K; Neuvonen A; Pihko PM: Cooperative Assistance in Bifunctional Organocatalysis: Enantioselective Mannich Reactions with Aliphatic and Aromatic Imines, Angew. Chem. Int. Ed., 51, 8495, 2012
Pápai I: Computational and Theoretical Studies, In: Science of Synthesis: Asymmetric Organocatalysis, Vol 2.; Maruoka, K. (Ed.), Thieme, Stuttgart, 2012; Chapter 2.3.3., pp. 601-632, 2012
Sahoo G; Rahaman H; Madarász Á; Pápai I; Melarto M; Valkonen A; Pihko PM: Dihydrooxazine Oxides as Key Intermediates in Organocatalytic Michael Additions of Aldehydes to Nitroalkenes, Angew. Chem. Int. Ed., 51, 13144, 2012
Kemppainen EK; Sahoo G; Piisola A; Hamza A; Kótai B; Pápai I; Pihko PM: Mukaiyama–Michael Reactions with trans-2,5-Diarylpyrrolidine Catalysts: Enantioselectivity Arises from Attractive Noncovalent Interactions, Not from Steric Hindrance, Chem. Eur. J., 20, 5983–5993, 2014
Kortelainen M; Suhonen A; Hamza A; Pápai I; Nauha E; Yliniemelä-Sipari S; Nissinen M; Pihko PM: Oxyanion Hole Motifs in a Family of Oligoamide Foldamers, közlés alatt, 2014
Yliniemelä-Sipari S; Madarász Á; Pápai I; Pihko PM: Design, Synthesis, Experimental and Theoretical Studies of Small Molecule Oxyanion Hole Mimics, közlés alatt, 2014
Yliniemelä-Sipari S: Understanding the Structural Requirements for Optimal Hydrogen Bond Catalyzed Enolization - A Biomimetic Approach, University of Jyväskylä, 2013
Kemppainen EK: Mukaiyama-Michael Reactions with a-Substituted Acroleins - A Useful Tool for the Synthesis of the Pectenotoxins and Other Natural Product Targets, University of Jyväskylä, 2013





 

Events of the project

 
2012-01-03 11:38:35
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Kémiai Kutatóközpont Elméleti Kémiai Laboratórium (MTA Kémiai Kutatóközpont), Új kutatóhely: Szerves Kémiai Intézet (MTA Kémiai Kutatóközpont).
2010-10-08 08:50:15
Résztvevők változása
2010-03-11 14:36:03
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Szerkezeti Kémiai Intézet (MTA Kémiai Kutatóközpont), Új kutatóhely: Kémiai Kutatóközpont Elméleti Kémiai Laboratórium (MTA Kémiai Kutatóközpont).




Back »