A follikuláris T-helper sejtek pathológiás szerepe az immun-diszregulációban a Sjögren-szindróma különböző fenotípusai esetén  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
101470
típus K
Vezető kutató Zeher Margit
magyar cím A follikuláris T-helper sejtek pathológiás szerepe az immun-diszregulációban a Sjögren-szindróma különböző fenotípusai esetén
Angol cím Pathologic role of follicular T-helper cells in immune dysregulation in different phenotypes of Sjögren's syndrome
magyar kulcsszavak follikuláris T-helper sejtek, pathológiás autoantitestek, az immunszabályozás zavarai, Sjögren-szindróma, autoimmun betegségek
angol kulcsszavak follicular T-helper cells, pathologic autoantibodies, immune dysregulation, Sjögren's syndrome, autoimmune diseases
megadott besorolás
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok)50 %
Ortelius tudományág: Immunológia
Hematológia, immunológia, trombózis, fertőző betegségek (Orvosi és Biológiai Tudományok)50 %
zsűri Immun-, Tumor- és Mikrobiológia
Kutatóhely ÁOK Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológiai Tanszék (Debreceni Egyetem)
résztvevők Baráth Sándor
Chen Ji-Qing
Gyimesi Edit
Horváth Ildikó Fanny
Papp Gábor
Szabó Krisztina
Szántó Antónia
Szegedi Gyula
Tarr Tünde
projekt kezdete 2012-03-01
projekt vége 2017-02-28
aktuális összeg (MFt) 23.548
FTE (kutatóév egyenérték) 25.62
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A Sjögren-szindróma a szisztémás autoimmun betegségek csoportjába tartozik, jellegzetessége az immuntolerancia zavarának következtében kialakuló patológiás autoimmunitás.
Napjainkban már számos hatékony kezelési eljárás van fejlesztés alatt, melynek a célpontjait az autoantitest termelésben résztvevő sejtek képezik. Ezért nagyon fontos azon károsodások megismerése, melyek a fokozott autoantitest képződéshez vezetnek.
Az aktivált B-sejtek a másodlagos limfoid szövetek T-sejtes zónájában kapnak segítséget a T-sejtektől az érésük és differenciálódásuk során. A folyamat részben extrafollikulárisan zajlik, és rövidéletű, alacsony affinitású antitesteket termelő plazmasejteket eredményez, vagy a B-sejtek belépnek a nyirokszövetbe és centrum germinativumokat (GCs) alakítanak ki.
A megváltozott magas-affinitású GC B-sejtek szelekciója a follikuláris dendritikus sejteken „arrayed” antigének általi restimulációtól függ és a follikuláris T-helper sejtek (TFH) „segítségét” igényli.
Sjögren-szindrómában a kisnyálmirigy-biopsziák immunhisztológiai vizsgálatával ektópiás centrum germinativumok mutathatók ki. SLE-ben nagy mennyiségű és túlműködő GC-k jelenléte igazolódott. Az ectopiás centrum germinatívumok immunhisztológiai feldolgozása nagyon értékes adatokat rejt magában. A TFH-sejtek természete, feladatköre, egyéb immunsejtekkel való kapcsolatai minden lépésében még nem tisztázott és napjaink kutatásának fókuszában áll. A TFH-sejteket kezdetben szeparált sejtvonalnak gondolták azon tulajdonságuk alapján, hogy nem expresszálják a Th1/Th2/Th17 citokineket és a sejtvonal specifikus transcriptiós faktorokat. A közelmúltban publikált adatok alapján igazolódott, hogy a TFH–sejtek expresszálhatják az INFγ-t, IL-4-et vagy az IL-17a-t. Ezek az eredmények a TFH–sejtek sejtvonalbeli heterogenitására és a Th1, Th2, Th17 sejtekkel való szoros kapcsolatára utalnak. Bár a TFH–sejtek nagy mennyiségű Bcl-6-ot, a B-sejtek fejlődésében fontos szerepet játszó citokint expresszálnak, ugyanakkor olyan sejtvonal-specifikus transcriptiós faktorokat, mint a GATA-3 vagy a T-bet nem képesek megtermelni. Mindezek alapján a TFH–sejtek olyan flexibilis, részleges állapotú Th1/Th2/Th17 sejteknek tartják, melyek a B-sejt follikulusokba migrálnak. A TFH–sejtek kifejlődésének alternatív útvonala lehet, hogy a naív CD4+ sejtekből differenciálódnak és aktiválják az IL-4-, IFNγ-, vagy IL-17 termelő képességet. Újabb vizsgálatokkal kimutatták, hogy az IL-27 heterodimer citokin kritikus szerepet tölt be a TFH–sejtek funkciójában és a centrum germinativumok fiziológiás és patológiás működésében. Lupusos egérmodellben a TFH–sejtek fokozott jelenlétét tapasztalták a nyirokcsomókban és a keringésben egyaránt.
A TFH–sejtek szerepét eddig Sjögren-szindrómában nem vizsgálták. A kutatás fontosságát kiemeli, hogy a Ss glandularis (enyhébb) illetve szisztémás (súlyosabb) formáinak, valamint a SLE-vel társult klinikai entitás vizsgálatára is mód van. A Sjögren-szindrómában kialakuló ectopiás centrum germinatívumok szerepét felvetik a betegségre jellemző fokozott limfóma hajlamban. A nyálmirigyben kialakuló centrum germinatívumok száma korrelációt mutat a nyálmirigygyulladás súlyosságával, a rheumatoid faktor emelkedett szintjével, a fokozott autoantitest termeléssel és a hypergammaglobulinemiával. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az autoreaktív B-sejtek lokális szelekciója és proliferációja a GC–ben történik, és a keringésben kimutatható autoantitest titer jelezheti a nyálmirigyben megtermelődő autoantitestek mennyiségét.
Pályázatunk legfontosabb célkitűzése a TFH–sejtek szerepének meghatározása a gyulladás színterében, illetve a perifériás vérben. Amennyiben a TFH–sejtek központi szerepe igazolható a vizsgált betegségek patogenezisében, alkalmas célpont lehet az újabb biológiai terápiák számára.
Az IgG4-hez kapcsolódó betegség egy új klinikai entitás, melyre Japán szerzők tettek javaslatot. Az IgG-hez kapcsolódó betegség jellemzője az emelkedett szérum IgG4 szint, az IgG4 pozitív sejtes infiltráció, fibrózissal járó szövetszaporulat, és a corticosteroidra adott jó terápiás válasz. Az IgG4-hez kapcsolódó betegség főleg két szervet érint, a pancreast és a könny és nyálmirigyeket. Ezek a szervek Sjögren-szindrómában is érintettek, és mostanáig a Mikulicz-betegséget a Sjögren-szindróma alcsoportjának tekintették, melyben gyakori a centrum germinatívumok kialakulása, ami patológiai szempontból identikus az Ss-ben előfordulóval. Az IgG-hez kapcsolódó szisztémás betegség etiológiája további tisztázást igényel. Bár a betegség a Th2 citokinek felszaporodásával jár, az IgG4 szerepének immunológiai és molekuláris jellemzése további kutatásokat igényel. Fő célkitűzésünk az IgG4-hez kapcsolódó betegség előfordulási gyakoriságának meghatározása, hiszen a betegség nagyon hasonló a Ss-hez.
Vizsgálataink hozzájárulnak annak tisztázásához, hogy az IgG4 szindróma egy önálló betegség, vagy a Sjögren-szindróma részjelensége.
angol összefoglaló
Sjögren’s syndrome is a systemic autoimmune disease characterized by pathologic autoimmunity resulting in altered immune tolerance. Nowadays, there are numerous effective treating methods under development, targeting cells involved in autoantibody production. Activated B-cells receive help from T-cells in the T-cell zones of secondary lymphoid tissues. B-cells differentiate either extrafollicularly into short-lived plasma cells that produce low-affinity antibodies, or enter the follicular pathway and form germinal centers (GCs). The selection of mutated high-affinity GC B-cells depends on the restimulation with antigen arrayed on follicular dendritic cells and the provision of help by follicular helper (TFH) cells. Immunohistological analysis of biopsies from minor salivary glands, usually demonstrates the presence of ectopic GCs in Sjögren’s syndrome. Large and overactive GCs were detected in secondary lymphoid tissues in SLE, as well. Proper analysis of these ectopic CGs may reveals further important details.
The exact function of TFH cells is not fully understood yet, however, it is in the focus of recent researches. TFH cells were initially proposed as a separate lineage, based on their failure to express Th1/Th2/Th17 cytokines and lineage-specific transcription factors. Nevertheless, recent reports demonstrated that TFH cells may express IFNγ, IL-4 or IL17a. According to these results, TFH cells seem to be heterogenous and have a close relationship to Th1, Th2 or Th17 cells (33, 34, 35). Although TFH cells express high levels of Blc-6, which cytokine plays important role in the development of B-cells, TFH cells failure to express certain lineage-specific transcription factors including GATA-3 or T-bet. Therefore, TFH cells may represent a particular state of Th1/Th2/Th17 cells, which can migrate to the B-cell follicles. However, the alternative possibility is that naive CD4+ T-cells may differentiate into TFH cells and than they acquire IL-4, IFN-γ, or IL-17-producing capacity.
Recent studies demonstrated that the heterodimeric cytokine IL-27 is critical for the function of TFH cells and for normal and pathogenic GC responses.
In mice model of experimental lupus, the presence of TFH cells seemed to be enhanced in lymph nodes, as well as in circulation.
The specific roles of TFH cells in pathogenesis of Sjögren’s syndrome have not been investigated yet. We have the possibility to investigate both glandular and systemic forms of the disease, as well its association with SLE, which underlines the importance of the researches.
The number of CGs in salivary glands correlates with the severity of inflammation, the high levels of rheumatoid factor, enhanced autoantibody-production and hypergammaglobulinemia. These observations suggest that the local selection and proliferation of autoreactive B-cells takes place in the CGs, furthermore, the level of circulating autoantibodies indicates the rate of autoantibody-production in the salivary glands.
The main objective of our project is to determine the function of TFH cells at the site of inflammation and in the peripheral blood. If the central role of TFH cell would be clearly demonstrated in the pathogenesis of the investigated diseases, modulation of these cells could be a potentially powerful element of the novel biological therapeutic selection.
IgG4-related disease is a new clinical entity which has been recently proposed from Japan. Characteristic features of IgG4-related diseases are elevated serum IgG4 level, infiltration of IgG4 positive cells, mass forming lesion with fibrosis, and good response to corticosteroid. IgG-related disease mainly targets two organs, pancreas, lacrimal and salivary glands, which are the same organs that are involved in Sjögren’s syndrome. Until now, Mikulicz’s disease (MD) has been considered as a subtype of Ss, which is frequently associated with the presence of ectopic germinal centers (GC), that are pathologically identical with Ss. The etiology of IgG4-related systemic diseases remains to be elucidated. Whereas the disease is associated with a roboust Th2 cytokine response, our understanding of the role of IgG4 and the immunological and molecular underpinning of this diseases need more investigation. Our main objective is to determine the prevalence of IgG4-related syndrome, a disease with very similar symptoms to Ss; moreover, we assess whether our result underlines the definition of IgG4-syndrome as a separate disease, or not.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Eredményeink alapján az EGM-et mutató pSS, illetve SLE-s betegeknél emelkedett a perifériás TFH sejtek és az IL-21 citokin aránya. A TFH sejtarányok növekedése korrelál a szérum IgG, immunkomplex és autoantitestek szintjével. A TFH sejtarány emelkedés, fokozott IL-21 szekréció és abnormális perifériás B-sejt megoszlás a TFH sejtek kulcsfontosságú szerepét emeli ki a B-sejt szelekció szabályozásában. A pSS betegek nyálmirigyében a TFH markerek a szervezettebb morfológiájú infiltrátumokban voltak jelen, és összefüggést mutattak a betegség lefolyásának súlyosságával. Leírtuk továbbá, hogy a CD19+CD5+ B-sejtek fokozott IL-21R expressziója és az iNKT sejtek megnövekedett IL-21 termelése fontos tényezők a pSS patogenezisében, és a CD19+CD5+ B-sejtek fokozott granzyme-B termeléséhez vezetnek. Atópiás dermatitisben is megállapítottuk, hogy a TFH sejtek emelkedettek a gyermekkori formában, és pozitívan korrelálnak a betegség súlyosságával. Feltérképeztük a B-sejt alcsoportok arányai és a mikroRNS expressziós profilok közötti kapcsolatot is pSS-ben és SLE-ben is, illetve megállapítottuk pSS-ben, hogy a D vitamin receptor gén polimorfizmusok nem játszanak szerepet a betegségben. Az általunk gondozott 800 pSS betegből 51-nél merült fel IgG4R lehetősége, közülük 4 teljesítette a nemzetközi kritériumokat. Kimutattuk, hogy az IgG4R betegségben magasabb a szérum IgG4/IgG arány, főleg nyálmirigy duzzanatban és lymphadenopathiaban, melyek önmagukban is nagyobb limfómás rizikót jelentenek.
kutatási eredmények (angolul)
Our results showed increased peripheral TFH cell proportions and IL-21 cytokine levels in pSS patients with EGM, and SLE patients. The increased TFH cell ratios correlated with the levels of serum IgG, immune complexes and autoantibodies. Higher TFH cell percentages, increased IL-21 secretion and abnormal peripheral B cell distribution underline the key role of TFH cells in the regulation of B cell development. In the labial salivary gland biopsies of pSS patients, the TFH cell markers occurred predominantly in more organized lymphoid structures and showed association with the disease course. We also reported that enhanced IL-21R expression of CD19+CD5+ B cells and production of IL-21 by iNKT cells may play an important role in the pathogenesis of pSS by regulating CD19+CD5+ B cell functions and increasing GrB production. In atopic dermatitis, the percentages of circulating TFH-like cells were significantly elevated in paediatric patients and showed positive correlation with disease severity. We assessed the relationship between the proportions of B cell subsets and microRNA expression profiles in pSS and SLE. We also found that polymorphisms in vitamin D receptor gene are not involved in pSS. Serum IgG4 levels were measured in 51 of our 800 pSS patients, and four appeared to have IgG4-RD. We observed higher IgG4/IgG ratio in IgG4-RD, as well as in patients with salivary gland swelling and lymphadenopathy, which clinical features have higher risk for lymphoma development.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101470
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
K. Szabó , G. Papp, A. Szántó, T. Tarr and M. Zeher: A comprehensive investigation on the distribution of circulating follicular T helper cells and B cell subsets in primary Sjögren’s syndrome and systemic lupus erythematos, Clin. Experimen. Immunol. 183:(1) pp. 76-89, 2016
Szántó A, Szabó K, Nagy G, Molnár C, Zeher M: Characterization and Comparison of Patient Subgroups Suspicious for IgG4-Related Disease and Malignant Lymphoma in Patients Followed-up for Sjögren's Syndrome., Pathol Oncol Res, 22:(3) pp. 579-585., 2016
G Papp, E Gyimesi, K Szabó, É Zöld, M Zeher: Increased IL-21 Expression Induces Granzyme B in Peripheral CD5(+) B Cells as a Potential Counter-Regulatory Effect in Primary Sjögren's Syndrome, Mediators of Inflammation, Paper 4328372., 2016
Chen JQ, Papp G, Szodoray P, Zeher M: The role of microRNAs in the pathogenesis of autoimmune diseases., Autoimmun Rev, 15(12) pp. 1171-1180., 2016
Chen JQ, Szodoray P, Zeher M: Toll-Like Receptor Pathways in Autoimmune Diseases, Clin Rev Allergy Immunol, 50(1):1-17, 2015
E. Zilahi, JQ. Chen, G. Papp, A. Szántó, M. Zeher: Lack of association of vitamin D receptor gene polymorphisms/haplotypes in Sjögren’s syndrome, Clin Rheumatol, 34(2):247-53, 2015
A. Szántó, G. Nagy, Cs. Molnár, Z. Griger, T. Tarr, M. Zeher: Description of patients with IgG4-related disease from a Hungarian centre, Scand. J. Rheumatol, 43:(4) pp. 334-337., 2014
G. Papp, K. Szabó, Z. Szekanecz, M. Zeher: Follicular helper T cells in autoimmune diseases, Rheumatology, 53:(7) pp. 1159-1160., 2014
K. Szabo, G. Papp, S. Barath, E. Gyimesi, A. Szanto and M. Zeher: Follicular helper T cells may play an important role in the severity of primary Sjögren’s syndrome, Clinical Immunology, 147:(2) pp. 95-104., 2013
G Papp, E Gyimesi, K Szabó, É Zöld, M Zeher: Analysis of Naive, Memory and Granzyme B Expressing Peripheral B Cell Subsets in Sjögren's Syndrome, Scandinavian Journal of Immunology, 81:(5) pp. 378-379., 2015
K Szabó, G Papp, S Baráth, E Gyimesi, B Dezső, A Szántó, M Zeher: The Altered Distribution of Follicular T Helper Cells may Predict a more Pronounced Clinical Course of Primary Sjögren's Syndrome, Scandinavian Journal of Immunology, 81:(5) pp. 383-384., 2015
M Zeher, G Papp, B Dezső, K Szabó: Inflammatory cells in Sjogrens syndrome focusing on Tfh cells, International Journal of Rheumatic Diseases, 17, pp. 67–68, 2014
A Szanto, G Nagy, C Molnár, M Zeher: Identification Of Igg4-related Disease and Analysis Of Igg4 Serum Levels In Different Subgroups Of Patients With Sjögren's Syndrome., Arthritis & Rheumatism, 65SI Supp 10 pp.S227-S228, 2013
G Papp, E Gyimesi, K Szabó, É Zöld, M Zeher: Analysis of Naive, Memory and Granzyme B Expressing Peripheral B Cell Subsets in Sjögren's Syndrome, Scandinavian Journal of Immunology, 2015
K Szabó, G Papp, S Baráth, E Gyimesi, B Dezső, A Szántó, M Zeher: The Altered Distribution of Follicular T Helper Cells may Predict a more Pronounced Clinical Course of Primary Sjögren's Syndrome, Scandinavian Journal of Immunology, 2015
M Zeher, G Papp, B Dezső, K Szabó: Inflammatory cells in Sjogrens syndrome focusing on Tfh cells, International Journal of Rheumatic Diseases, 2014
A Szanto, G Nagy, C Molnár, M Zeher: Identification Of Igg4-related Disease and Analysis Of Igg4 Serum Levels In Different Subgroups Of Patients With Sjögren's Syndrome., Arthritis & Rheumatism, 2013
G. Papp, K. Szabó, Z. Szekanecz, M. Zeher: Follicular helper T cells in autoimmune diseases, Rheumatology, 2014
K Szabo, G Papp, S Barath, E Gyimesi, A Szanto, M Zeher: Investigation of peripheral follicular helper T-cells in primary Sjögren's syndrome, The World Allergy Organization Journal 6 (Suppl 1), 2013
K. Szabo, G. Papp, B. Dezso and M. Zeher: The histopathology of labial salivary glands in primary Sjögren’s syndrome: focusing on follicular helper T cells in the inflamma, (közlésre összeállítva), 2014
A. Szántó, G. Nagy, Cs. Molnár, Z. Griger, T. Tarr, M. Zeher: Description of patients with IgG4-related disease from a Hungarian centre, Scand. J. Rheumatol (közlésre elfogadva), 2014
A Szanto, G Nagy, C Molnar, M Zeher: Identification Of IgG4-Related Disease and Analysis Of IgG4 Serum Levels In Different Subgroups Of Patients With Sjogren's Syndrome, Arth. Rheum., 2013
K. Szabo, G. Papp, B. Dezso and M. Zeher: The histopathology of labial salivary glands in primary Sjögren’s syndrome: focusing on follicular helper T cells in the inflamma, Mediators Inflamm. 2014;2014:631787. doi: 10.1155/2014/631787. Epub 2014 Aug 7., 2014
A. Szántó, G. Nagy, Cs. Molnár, Z. Griger, T. Tarr, M. Zeher: Description of patients with IgG4-related disease from a Hungarian centre, Scand. J. Rheumatol, 2014
E. Zilahi, JQ. Chen, G. Papp, A. Szántó, M. Zeher: Lack of association of vitamin D receptor gene polymorphisms/haplotypes in Sjögren’s syndrome, Clin Rheumatol, 2015
Chen JQ, Szodoray P, Zeher M: Toll-Like Receptor Pathways in Autoimmune Diseases, Clin Rev Allergy Immunol, 2015
Szántó A, Szabó K, Nagy G, Molnár C, Zeher M: Characterization and Comparison of Patient Subgroups Suspicious for IgG4-Related Disease and Malignant Lymphoma in Patients Followed-up for Sjögren's Syndrome., Pathol Oncol Res, 2016
Chen JQ, Szodoray P, Zeher M: Toll-Like Receptor Pathways in Autoimmune Diseases, Clin Rev Allergy Immunol, 2015
K. Szabó , G. Papp, A. Szántó, T. Tarr and M. Zeher: A comprehensive investigation on the distribution of circulating follicular T helper cells and B cell subsets in primary Sjögren’s syndrome and systemic lupus erythematos, Clin. Experimen. Immunol., 2016
G Papp, E Gyimesi, K Szabó, É Zöld, M Zeher: Increased IL-21 Expression Induces Granzyme B in Peripheral CD5(+) B Cells as a Potential Counter-Regulatory Effect in Primary Sjögren's Syndrome, Mediators of Inflammation, 2016
Chen JQ, Papp G, Szodoray P, Zeher M: The role of microRNAs in the pathogenesis of autoimmune diseases., Autoimmun Rev, 2016
K. Szabo, G. Papp, S. Barath, E. Gyimesi, A. Szanto and M. Zeher: Follicular helper T cells may play an important role in the severity of primary Sjögren’s syndrome, Clinical Immunology, 2013





 

Projekt eseményei

 
2017-11-08 15:50:55
Résztvevők változása
2014-03-06 17:12:20
Résztvevők változása




vissza »