A mitokondriális fragmentáció-fúzió szabályozása PARP-al és ennek potenciális szerepe betegségek kialakulásában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
104220
típus K
Vezető kutató Sümegi Balázs
magyar cím A mitokondriális fragmentáció-fúzió szabályozása PARP-al és ennek potenciális szerepe betegségek kialakulásában
Angol cím Regulation of mitochondrial fission/fusion by PARP and its possible role in the development of diseases
magyar kulcsszavak mitokondriális fragmentáció, mitokondriális fúzió, PARP, kinázok, PKA, Akt, PKC, PINK1
angol kulcsszavak mitochondrial fission, mitochondrial fusion, PARP, kinases, PKA, Akt, PKC, PINK1
megadott besorolás
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok)50 %
Ortelius tudományág: Metabolizmus
Jelátvitel (Orvosi és Biológiai Tudományok)35 %
Sejtciklus és sejtosztódás (Orvosi és Biológiai Tudományok)15 %
zsűri Sejt- és Fejlődésbiológia
Kutatóhely Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet (Pécsi Tudományegyetem)
résztvevők Berente Zoltán
Debreceni Balázs
Gallyas Ferenc
Kovács Krisztina
Radnai Balázs
Szabó Alíz
Tóth Kálmán
Veres Balázs
projekt kezdete 2013-01-01
projekt vége 2017-12-31
aktuális összeg (MFt) 27.220
FTE (kutatóév egyenérték) 11.13
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A mitokondriumok fragmetációja számos betegség kialakulásában és progressziójában játszik jelentős szerepet mind a kardiovaszkuláris-, metabolikus- és gyulladásos betegségek és a tumorok. Annak ellenére, hogy a mitokondriális fisszió gátlásának negatívan következményei lehetnek, kimutatták, hogy az mdvi-1 gátolja a fissziót és védő hatást mutat különféle betegség modellekben. A legutóbbi időben kimutatták, hogy Mdvi-1 nem gátolja Drp1-t –releváns koncetrációknál- hanem egy Komplex 1 inhibitor, mely csökkenti az O2 fogyasztást és a ROS termelés, és így fejti ki védő hatását betegség modellekben (Dev Cell. 2017 Mar 27;40(6):583-594). Kimutattuk, hogy a BGP-15 aktíválja az Opa1 GTP-ázt (ami felelős a belső membrán fissziójáért) és összességében a mitokondriális fúzió aktivációjáért, anélkül, hogy a mitokondriális légzési láncot negatívan befolyásolná. Kutatócsoportunk és egyéb laboratóriumok kimutatták, hogy a BGP-15 protektív számos betegség modellen és humán vizsgálatokban. A BGP-15 nemcsak mitokondriális fúzió aktivátor, de emberben nagyon kedvező toxikológiai hatásokkal is bír. Kimutattuk továbbá, hogy a PARP enzim gátlása megvédi a mitokondriális fragmentációt Akt, MKP-1 és PKCdelta aktiválásával oxidatív stressz körülényei özött, illetve a doxycyclin- egy antibiotikum- védő hatást mutat krónikus szívkárosodás modellben a mitokondriális fragmentáció és a membránpotenciál összeomlás gátlásával.
kutatási eredmények (angolul)
Mitochondrial fragmentation contributes to disease development and progression in cardiovascular, neurodegenerative, metabolic, inflammatory diseases and cancer. In spite of several considerations that the inhibition of fission supposedly has negative effects, it was showed previously that mdivi-1 inhibits mitochondrial fission and is protective in some disease models. Recent works show that mdivi-1 is not a specific Drp1 inhibitor, but it inhibits complex I and modify mitochondrial ROS production which may contribute to the protective effects observed in disease models (Dev Cell. 2017 Mar 27;40(6):583-594.e6.). In this project we showed that BGP-15 is an activator of Opa1 GTPase (responsible for inner membrane fusion) and the overall mitochondrial fusion without having any negative effects on mitochondrial respiration. We and other laboratories showed that BGP-15 has positive effects in disease models, and there are 3 positive human phase II studies with BGP-15. These data show that BGP-15 is the only mitochondrial fusion activator, and has very good toxicological profile in human. In addition we showed that PARP inhibition prevents mitochondrial fragmentation requiring active Akt and PKCdelta in oxidative stress, and that doxycyclin an antimicrobial agent has protective effects in heart failure by preventing mitochondrial fragmentation and the collapse of ΔΨ.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=104220
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Szabo A, Sumegi K, Fekete K, Hocsak E, Debreceni B, Setalo G Jr., Kovacs K, Deres L, Kengyel A, Kovacs D, Mandl J, Nyitrai M, Febbraio MA, Gallyas F Jr., Sumegi B.: Activation of mitochondrial fusion provides a new treatment for mitochondria-related diseases., Biochem Pharmacol. pii: S0006-2952(18)30038-8. doi: 10.1016/j.bcp.2018.01.038, 2018
Sumegi K, Fekete K, Antus C, Debreceni B, Hocsak E, Gallyas F Jr, Sumegi B, Szabo A: BGP-15 Protects against Oxidative Stress- or Lipopolysaccharide-Induced Mitochondrial Destabilization and Reduces Mitochondrial Production of Reactive Oxygen Species., PLOS ONE 12: (1) , 2017
Riba A, Deres L, Eros K, Szabo A, Magyar K, Sumegi B, Toth K, Halmosi R, Szabados E: Doxycycline protects against ROS-induced mitochondrial fragmentation and ISO-induced heart failure, PLOS ONE 12: (4) , 2017
Kalmar-Nagy K, Degrell P, Szabo A, Sumegi K, Wittmann I, Gallyas F Jr, Sumegi B: PARP Inhibition Attenuates Acute Kidney Allograft Rejection by Suppressing Cell Death Pathways and Activating PI-3K-Akt Cascade., PLoS One., 2013
Pozsgai E, Bellyei S, Cseh A, Boronkai A, Racz B, Szabo A, Sumegi B, Hocsak E.: Quercetin increases the efficacy of glioblastoma treatment compared to standard chemoradiotherapy by the suppression of PI-3-kinase-Akt pathway., Nutr Cancer, 2013
Bognar E, Sarszegi Z, Szabo A, Debreceni B, Kalman N, Tucsek Z, Sumegi B, Gallyas F: Antioxidant and anti-inflammatory effects in RAW264.7 macrophages of malvidin, a major red wine polyphenol., PLoS One, 2013
Magyar K, Deres L, Eros K, Bruszt K, Seress L, Hamar J, Hideg K, Balogh A, Gallyas F Jr., Sumegi B, Toth K, Halmosi R: A quinazoline-derivative compound with PARP inhibitory effect suppresses hypertension-induced vascular alterations in spontaneously hypertensive rats., Biochimica et Biophysica Acta, 2014
Hocsak E, Cseh A, Szabo A, Bellyei S, Pozsgai E, Kalai T, Hideg K, Sumegi B, Boronkai A.: PARP inhibitor attenuated colony formation can be restored by MAP kinase inhibitors in different irradiated cancer cell lines, Int J Radiat Biol. 2014 90(12):1152-61, 2014
Sárvári M, Deli L, Kocsis P, Márk L, Maász G, Hrabovszky E, Kalló I, Gajári D, Vastagh C, Sümegi B, Tihanyi K, Liposits Z: Estradiol and isotype-selective estrogen receptor agonists modulate the mesocortical dopaminergic system in gonadectomized female rats, Brain Res. 2014 Oct 2;1583:1-11., 2014
Deres L, Bartha E, Palfi A, Eros K, Riba A, Lantos J, Kalai T, Hideg K, Sumegi B, Gallyas F, Toth K, Halmosi R.: PARP-inhibitor treatment prevents hypertension induced cardiac remodeling by favorable modulation of heat shock proteins, Akt-1/GSK-3β and several PKC isoforms., PLoS One. 2014 Jul 11;9(7):e102148., 2014
Kiss T, Kovacs K, Komocsi A, Tornyos A, Zalan P, Sumegi B, Gallyas F Jr, Kovacs K.: Novel Mechanisms of Sildenafil in Pulmonary Hypertension Involving Cytokines/Chemokines, MAP Kinases and Akt., PLoS One. 2014 Aug 18;9(8):e104890., 2014
Antus C, Radnai B, Dombovari P, Fonai F, Avar P, Matyus P, Racz B, Sumegi B, Veres B.: Anti-inflammatory effects of a triple-bond resveratrol analog: Structure and function relationship., Eur J Pharmacol. 2014 Dec 18;748C:61-67, 2014
1. Csenge Antus, Balazs Radnai, Peter Dombovari, Fruzsina Fonai, Peter Avar, Peter Matyus, Boglarka Racz, Balazs Sumegi, Balazs Veres: Anti-inflammatory effects of a triple-bond resveratrol analog: Structure and function relationship, European Journal of Pharmacology, 2015
Turi Z, Hocsak E, Racz B, Szabo A, Balogh A, Sumegi B, Gallyas F JrJ: Role of mitochondrial network stabilisation by a human small heat shock protein in tumour malignancy, Journal of Cancer, 2015
3. Fonai F, Priber JK, Jakus PB, Kalman N, Antus C, Pollak E, Karsai G, Tretter L, Sumegi B, Veres B: Lack of cyclophilin D protects against the development of acute lung injury in endotoxemia, BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, 2015
Priber J, Fonai F, Jakus PB, Racz B, Chinopoulos C, Tretter L, Gallyas F Jr, Sumegi B, Veres B: Cyclophilin D disruption attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory response in primary mouse macrophages, BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY-BIOCHIMIE ET BIOLOGIE CELLULAIRE, 2015
Crul T, Toth N, Piotto S, Literati-Nagy P, Tory K, Haldimann P, Kalmar B, Greensmith L, Torok Z, Balogh G, Gombos I, Campana F, Concilio S, Gallyas F, Nagy G, Berente Z, Gungor B, Peter M, Glatz A, Hunya A, Literati-Nagy Z, Vigh L, Hoogstra-Berends F, Heeres A, Kuipers I, Loen L, Seerden JP, Zhang D, Meijering RA, Henning RH, Brundel BJ, Kampinga HH, Koranyi L, Szilvassy Z, Mandl J, Sumegi B, Febbraio MA, Horvath I, Hooper PL, Vigh L: Hydroximic Acid Derivatives: Pleiotrophic Hsp Co-Inducers Restoring Homeostasis and Robustness., CURR PHARM DESIGN 19: (3) 309-346, 2013
Jakus PB, Kalman N, Antus C, Radnai B, Tucsek Z, Gallyas F Jr, Sumegi B, Veres B: TRAF6 is functional in inhibition of TLR4-mediated NF-κB activation by resveratrol, J NUTR BIOCHEM 24: (5) 819-823, 2013
Kiss GN, Lee SC, Fells JI, Liu J, Valentine WJ, Fujiwara Y, Thompson KE, Yates CR, Sumegi B, Tigyi G: Mitigation of radiation injury by selective stimulation of the LPA2 receptor, BBA-MOL CELL BIOL L 1831: (1) 117-125, 2013
Eniko Hocsak, Viktor Szabo, Nikoletta Kalman, Csenge Antus, Anna Cseh, Katalin Sumegi, Ferenc Gallyas Jr1, Balazs Sumegi and Boglarka Racz: PARP inhibition protects mitochondria and reduces ROS production via PARP-1-ATF4-MKP-1-MAPK retrograde pathway, Free Rad Biol Med, 2017
Riba A, Deres A, Eros K, Szabo A, Sumegi B, Toth K, Halmosi R, Szabados E.: Doxycycline protects against ROS-induced mitochondrial fragmentation and ISO-induced heart failure, PlosOne, 2017
Sumegi K, Fekete K, Antus C, Debreceni B, Hocsak E, Gallyas F Jr, Sumegi B, Szabo A.: BGP-15 Protects against Oxidative Stress- or Lipopolysaccharide-Induced Mitochondrial Destabilization and Reduces Mitochondrial Production of Reactive Oxygen Species., PlosOne 3;12(1):e0169372., 2017
Halmosi R, Deres L, Gal R, Eros K, Sumegi B, Toth K: PARP inhibition and postinfarction myocardial remodeling., Int J Cardiol. 2016 Aug;217 Suppl:S52-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.06.223., 2016
Brasnyó P, Kovács T, Molnár GA, Sélley E, Kun Sz, Vas T, Laczy B, Fekete K, Kovács K, Meszáros GL, Winkler G, Sümegi B, Wittmann I.: Resveratrol Causes Gender-dependent and Bardoxolone Methyl-like Effects in Patients with IgA Nephropathy: Pilot Study., JOURNAL OF NUTRITION & FOOD SCIENCES 6:(2) Paper 1000442. 8 p, 2016
Berger NA, Besson VC, Boulares AH, Burkle A, Chiarugi A, Clark RS, Curtin NJ, Cuzzocrea S, Dawson TM, Dawson VL, Hasko G, Liaudet L, Moroni F, Pacher P, Radermacher P, Salzman AL, Snyder SH, Soriano FG, Strosznajder RP, Sumegi B, Swanson RA, Szabo C: Opportunities for repurposing of poly(ADP-ribose) poly-merase (PARP) inhibitors for the therapy of non-oncological diseases, BR J PHARMACOL 175: (2) 192-222, 2018
Adam Riba, Laszlo Deres, Balázs Sumegi, Kalman Toth, Eszter Szabados, Robert Halmosi: Cardioprotective effect of resveratrol in a postinfarction heart failure model, OXID MED CELL LONGEV 2017: , 2017
Bognar Z, Fekete K, Antus C, Hocsak E, Bognar R, Tapodi A, Boronkai A, Farkas N, Gallyas F Jr, Sumegi B, Szanto A: Desethylamiodarone-A metabolite of amiodarone-Induces apoptosis on T24 human bladder cancer cells via multiple pathways., PLOS ONE 12: (12) , 2017
Cseh AM, Fabian Z, Sumegi B, Scorrano L: Poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase as therapeutic target: lessons learned from its inhibitors., ONCOTARGET 8: (30) 50221-50239, 2017
Eros K, Magyar K, Deres L, Skazel A, Riba A, Vamos Z, Kalai T, Gallyas F Jr, Sumegi B, Toth K, Halmosi R: Chronic PARP-1 inhibition reduces carotid vessel remodeling and oxidative damage of the dorsal hippocampus in spontaneously hypertensive rats., PLOS ONE 12: (3) , 2017
Hocsak E, Szabo V, Kalman N, Antus C, Cseh A, Sumegi K, Eros K, Hegedus Z, Gallyas F Jr, Sumegi B, Racz B: PARP inhibition protects mitochondria and reduces ROS production via PARP-1-ATF4-MKP-1-MAPK retrograde pathway., FREE RADICAL BIO MED 108: 770-784, 2017
Brasnyó P, Kovács T, Molnár GA, Sélley E, Kun Sz, Vas T, Laczy B, Fekete K, Kovács K, Meszáros GL, Winkler G, Sümegi B, Wittmann I: Resveratrol Causes Gender-dependent and Bardoxolone Methyl-like Effects in Patients with IgA Nephropathy: Pilot Study, J NUTR FOOD SCI 6: (2) , 2016
Antus Csenge, Radnai Balazs, Dombovari Peter, Fonai Fruzsina, Avar Peter, Matyus Peter, Racz Boglarka, Sumegi Balazs, Veres Balazs: Anti-inflammatory effects of a triple-bond resveratrol analog: Structure and function relationship, EUR J PHARMACOL 748: 61-67, 2015
Fonai F, Priber JK, Jakus PB, Kalman N, Antus C, Pollak E, Karsai G, Tretter L, Sumegi B, Veres B: Lack of cyclophilin D protects against the development of acute lung injury in endotoxemia., BBA-MOL BASIS DIS 1852: (12) 2563-2573, 2015
Priber J, Fonai F, Jakus PB, Racz B, Chinopoulos C, Tretter L, Gallyas F Jr, Sumegi B, Veres B: Cyclophilin D disruption attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory response in primary mouse macrophages., BIOCHEM CELL BIOL 93: (3) 241-250, 2015
Riba Á, Deres L, Erős K, Sümegi B, Tóth K, Halmosi R, Szabados E: A doxycyclin hatása az isoproterenol indukálta szívelégtelenség kialakulására, CARDIOL HUNG 45: (Suppl. D) D38, 2015
Turi Z, Hocsak E, Racz B, Szabo A, Balogh A, Sumegi B, Gallyas F Jr: Role of mitochondrial network stabilisation by a human small heat shock protein in tumour malignancy., J CANCER 6: (5) 470-476, 2015
Deres L, Bartha E, Palfi A, Eros K, Riba A, Lantos J, Kalai T, Hideg K, Sumegi B, Gallyas F, Toth K, Halmosi R: PARP-Inhibitor Treatment Prevents Hypertension Induced Cardiac Remodeling by Favorable Modulation of Heat Shock Proteins, Akt-1/GSK-3beta and Several PKC Isoforms., PLOS ONE 9: (7) , 2014
Hocsak Eniko, Cseh Anna, Szabo Aliz, Bellyei Szabolcs, Pozsgai Eva, Kalai Tamas, Hideg Kalman, Sumegi Balazs, Boronkai Arpad: PARP inhibitor attenuated colony formation can be restored by MAP kinase inhibitors in different irradiated cancer cell lines, INT J RADIAT BIOL 90: (12) 1152-1161, 2014
LEMPEL E, CZIBULYA ZS, KUNSÁGI-MÁTÉ S, SZALMA J, SÜMEGI B, BÖDDI K: Quantification of Conversion Degree and Monomer Elution from Dental Composite Using HPLC and Micro-Raman Spectroscopy., CHROMATOGRAPHIA 77: (17-18) 1137-1144, 2014
Magyar Klara, Deres Laszlo, Eros Krisztian, Bruszt Kitti, Seress Laszlo, Hamar Janos, Hideg Kalman, Balogh Andras, Gallyas Ferenc, Sumegi Balazs, Toth Kalman, Halmosi Robert: A quinazoline-derivative compound with PARP inhibitory effect suppresses hypertension-induced vascular alterations in spontaneously hypertensive rats, BBA-MOL BASIS DIS 1842: (7) 935-944, 2014
Sárvári Miklós, Deli Levente, Kocsis Pál, Márk László, Maász Gábor, Hrabovszky Erik, Kalló Imre, Gajári Dávid, Vastagh Csaba, Sümegi Balázs, Tihanyi Károly, Liposits Zsolt: Estradiol and isotype-selective estrogen receptor agonists modulate the mesocortical dopaminergic system in gonadectomized female rats, BRAIN RES 1583: 1-11, 2014
Szarka András, Bánhegyi Gábor, Sümegi Balázs: Mitokondrium, oxidatív stressz és öregedés, ORV HETIL 155: (12) 447-452, 2014
Toth A, Szukits S, Varady E, Sandor B, Rabai M, Papp J, Juricskay I, Kesmarky G, Toth K, Sumegi B, Battyani I: Hemorheological parameters in coronary artery disease detected by multi-slice CT, KOREA-AUST RHEOL J 26: (2) 229-235, 2014
Brasnyó P, Sümegi B, Winkler G, Wittmann I: Resveratrol and Oxidative Stress in Diabetes Mellitus, In: Victor Preedy (szerk.) (szerk.) Diabetes: Oxidative Stress and Dietary Antioxidants. Amsterdam: Elsevier, 2013. pp. 99-109., 2013
Eszter Bognar, Zsolt Sarszegi, Aliz Szabo, Balazs Debreceni, Nikoletta Kalman, Zsuzsanna Tucsek, Balazs Sumegi, Ferenc Gallyas: Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects in RAW264.7 Macrophages of Malvidin, a Major Red Wine Polyphenol, PLOS ONE 8: (6), 2013
Kalmar-Nagy K, Degrell P, Szabo A, Sumegi K, Wittmann I, Gallyas F Jr, Sumegi B: PARP Inhibition Attenuates Acute Kidney Allograft Rejection by Suppressing Cell Death Pathways and Activating PI-3K-Akt Cascade., PLOS ONE 8: (12), 2013
Pozsgai E, Bellyei S, Cseh A, Boronkai A, Racz B, Szabo A, Sumegi B, Hocsak E: Quercetin Increases the Efficacy of Glioblastoma Treatment Compared to Standard Chemoradiotherapy by the Suppression of PI-3-Kinase-Akt Pathway., NUTR CANCER 65: (7) 1059-1066, 2013





 

Projekt eseményei

 
2014-03-03 17:00:28
Résztvevők változása




vissza »