A humán multifunkcionális transzglutamináz 2 fehérje sejtbiológiai, patobiokémiai jelentősége és újonnan felismerhető szerepei  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
105046
típus NK
Vezető kutató Fésüs László
magyar cím A humán multifunkcionális transzglutamináz 2 fehérje sejtbiológiai, patobiokémiai jelentősége és újonnan felismerhető szerepei
Angol cím Significance and novel roles of the multifunctional transglutaminase 2 protein in the biology and pathobiochemistry of human cells
magyar kulcsszavak transzglutamináz 2, szerkezet és funkció, sejten belüli lokalizáció, aktiválás, mitokondrium, őssejt, differenciálódás, deléció, génmódosítés, ceöliákia, neurodegeneráció
angol kulcsszavak Transglutaminase 2, structure and function, cellular localization, activation, mitochondria, stem cells, differentiation, deletion, gene editing, celiac disease, neurodegeneration
megadott besorolás
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok)40 %
Ortelius tudományág: Biokémia
Sejtdifferenciálódás, sejtélettan, sejtdinamika (Orvosi és Biológiai Tudományok)30 %
Az előbbiekhez köthető betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok)30 %
zsűri Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia
Kutatóhely ÁOK Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet (Debreceni Egyetem)
résztvevők Balajthy Zoltán
Bartáné Tóth Beáta
Buchan Gyöngyi
Demény Máté Ágoston
Fuxreiter Mónika
Garabuczi Éva
Kanchan Kajal
Király Róbert
Korponay-Szabó Ilma Rita
Kristóf Endre Károly
Lábiscsák Péter
Mádi András
Német István
Sárvári Anitta Kinga
Simon-Vecsei Zsófia
Szondy Zsuzsa
Tóth Boglárka
projekt kezdete 2013-01-01
projekt vége 2017-12-31
aktuális összeg (MFt) 98.001
FTE (kutatóév egyenérték) 31.77
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A human TGM2 szisztémás, komputeres analízisével feltártuk annak rendezetlen szerkezeti részeit, új funkcionális motívumokat, doméneket és poszt-transzlációs módosulási helyeket írtunk le. Az emberi populációban, amelyben a TGM2 erős evolúció nyomására találtunk bizonyítékokat, potenciálisan új funkciókat lehetővé tévő aminosav klaszterek jelennek meg. A TGM2-vel specifikusan kölcsönható fehérjéket találtunk, új analitikai módszereket publikáltunk, szerkezeti magyarázatot adtunk a TGM2 intracelluláris Ca2+ szintet érzékelő viselkedésére. Molekuláris szinten feltártuk a transglutamináz hatás eddig nem ismert szerepét apoptózisban (beleértve szignál specifikus TGM2 „enhancer”-eket) és a netózissal megvalósuló neutrofil elhalásban. Felismertük a TGM2 szerepét a "beige" adipociták termogenezisében. Sikerült humán mieloid leukémia sejtekben kiütni a TGM2-t és ennek segítségével a reténsav indukálta differenciálódási szindróma magyarázatát adtuk, bizonyítva hogy a TGM2 meghatározó szerepet játszik gyulladásos citokinek kiszabadulását eredményező folyamatokban. A TGM2 patológiai szerepének újabb részleteit tisztáztuk egyedi sejtvonalak és epitóp mutánsok segítségével coeliákia betegségben, ahol a TGM2 a fő autoantigén. További közvetett bizonyítékokat találtunk arra, hogy a TGM2 és más transglutaminázok szerepet játszhatnak a neurodegeneratív betegségek patogenezisében azzal, hogy keresztkötéseket hozhatnak létre inklúziós testekben lévő fehérjék között ubikvitint is használva.
kutatási eredmények (angolul)
Systematic computational analysis of human TGM2 structure revealed novel intrinsically disordered regions, functional motifs, interaction domains, posttranslational modification sites and amino acid clusters appearing in human TGM2 where this multifunctional protein could be shown under evolutionary pressure. Specific interacting partners were identified, new analytical and cellular methods were developed and high intracellular Ca2+- sensitivity of TGM2 could be explained. Additional roles of transglutaminases in molecular terms have been clarified and determined in apoptosis and netosis, respectively, including a newly described signal-specific functional enhancer set of the TGM2 gene in apoptosis. It was discovered that TGM2 plays a role in thermogenesis of browning white adipocytes. Human TGM2 knock out myeloid leukemia cell could be produced and used as a cellular model to learn how TGM2 contributes to retinoic acid induced differentiation syndrome with pathologic release of pro-inflammatory cytokines. The pathologic role of TGM2 could be further clarified with the help of patient-derived cell lines and epitope mutants in celiac disease, where TGM2 protein is the main autoantigen. The possibility that TGM2 plays a significant role in the formation of inclusion bodies and that ubiquitin is used as a transglutaminase substrate in protein aggregates has been further investigated through multiple experimental approaches, but direct evidence could not be obtained.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=105046
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Hsieh YF, Liu GY, Lee YJ, Yang JJ, Sándor K, Sarang Z, Bononi A, Pinton P, Tretter L, Szondy Z, Tsay GJ.:: Transglutaminase 2 Contributes to Apoptosis Induction in Jurkat T Cells by Modulating Ca2+ Homeostasis via Cross-Linking RAP1GDS1, PLOS ONE 8,12, e81516, 1-14, 2013
Doan MX, Sarvari AK, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Balajthy Z, Fesus L, Bacso Z.:: High content analysis of differentiation and cell death in human adipocytes, Cytometry Part A 83A, 933943, 2013
Kristóf E, Zahuczky G, Katona K, Doró Z, Nagy É, Fésüs L.:: Novel role of ICAM3 and LFA-1 in the clearance of apoptotic neutrophils by human macrophages., Apoptosis 18, 1235-1251, 2013
Kanchan K, Ergülen E, Király R, Simon-Vecsei Z, Fuxreiter M, Fésüs L.:: Identification of a specific one amino acid change in recombinant human transglutaminase 2 that regulates its activity and calcium sensitivity., Biochem J. 455, 261-272, 2013
Nadalutti AC, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Wang Z, Griffin M, Mäki M, Lindfors K: Thioredoxin is involved in endothelial cell extracellular transglutaminase 2 activation mediated by celiac disease patient IgA., PLoS One. 8,10, e77277, 1-12, 2013
Nadalutti CA, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Griffin M, Mäki M, Lindfors K.: Celiac disease patient IgA antibodies induce endothelial adhesion and cell polarization defects via extracellular transglutaminase 2., Cell Mol Life Sci. 2013 Aug 28. [Epub ahead of print], 2013
Sárvári AK, Veréb Z, Uray IP, Fésüs L, Balajthy Z.:: Atypical antipsychotics induce both proinflammatory and adipogenic gene expression in human adipocytes in vitro., Biochem Biophys Res Commun. 450, 1383-1389, 2014
Sárvári AK, Doan-Xuan QM, Bacsó Z, Csomós I, Balajthy Z, Fésüs L.:: Interaction of differentiated human adipocytes with macrophages leads to trogocytosis and selective IL-6 secretion., Cell Death and Disease 6:e1613. doi: 10.1038/cddis.2014.579., 2015
Sarang Z, Joós G, Garabuczi É, Rühl R, Gregory CD, Szondy Z.:: Macrophages engulfing apoptotic cells produce nonclassical retinoids to enhance their phagocytic capacity., Journal of Immunology 192, 5730-5738, 2014
Kanchan K , Fuxreiter M , Fésüs L: Physiological, pathological, and structural implications of non-enzymatic protein-protein interactions of the multifunctional human transglutaminase 2, Cellular and Molecular Life Sciences 72, 3009-3035, 2015
Kristóf E , Doan-Xuan QM , Bai P , Bacso Zs , Fésüs L: Laser-scanning cytometry can quantify human adipocyte browning and proves effectiveness of irisin, Scientific Reports 5,12540 | DOI: 10.1038 pp 1-8, 2015
Király R, Thangaraju K, Nagy Z, Collighan R, Nemes Z, Griffin M, Fésüs L: Isopeptidase activity of human transglutaminase 2: Disconnection from transamidation and characterization by kinetic parameters, Amino Acids 48, 31-40, 2015
Biri B, Kiss B, Király R, Schlosser G, Lang O, Kőhidai L, Fésüs L, Nyitray L: Metastasis-associated S100A4 is a specific amine donor and an activity-independent binding partner of transglutaminase-2, Biochem. J 473, 31-42, 2016
Yen JH, Lin LC, Chen MC, Sarang Z, Leong PY, Chang IC, Hsu JD, Chen JH, Hsieh YF, Pallai A, Köröskényi K, Szondy Z, Tsay GJ: The metastatic tumor antigen 1-transglutaminase-2 pathway is involved in self-limitation of monosodium urate crystal-induced inflammation by upregulating TGF-β1, Arthritis Res Ther. 2015 19;17:65. doi: 10.1186/s13075-015-0592-7, 2015
Sándor K, Pallai A, Duró E, Legendre P, Couillin I, Sághy T, Szondy Z.:: 2017) Adenosine produced from adenine nucleotides through an interaction between apoptotic cells and engulfing macrophages contributes to the appearance of transglutamina, Amino Acids. 115, 124-132, 2017
Sándor K, Daniel B, Kiss B, Kovács F, Szondy Z: Transcriptional control of transglutaminase 2 expression in mouse apoptotic thymocytes., BBA Gene Reg. Mech. 1859:964-74, 2016
Thangaraju K, Biri B, Schlosser G, Kiss B, Nyitray L, Fésüs L, Király R: Real-time kinetic method to monitor isopeptidase activity of transglutaminase 2 on protein substrate., Analytical Biochemistry 505,36-42, 2016
Csomós K, Kristóf E, Jakob B, Csomós I, Kovács G, Rotem O, Hodrea J, Bagoly Z, Muszbek L, Balajthy Z, Csősz É, Fésüs L: Protein cross-linking by chlorinated polyamines and transglutamylation stabilizes neutrophil extracellular traps., Cell Death and Disease 7(8):e2332. doi: 10.1038/cddis.2016.200, 2016
Thangaraju K, Király R, Mótyán JA, Ambrus VA, Fuxreiter M, Fésüs L.: Computational analyses of the effect of novel amino acid clusters of human transglutaminase 2 on its structure and function., Amino Acids. 2016 Sep 14. [Epub ahead of print], 2016
Ergülen E, Bécsi B, Csomós I, Fésüs L, Kanchan K: Identification of DNAJA1 as a novel interacting partner and a substrate of human transglutaminase 2., Biochem J. 473, 3889-3901, 2016
Kristóf E, Doan-Xuan QM, Sárvári AK, Klusóczki Á, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Bacso Z, Bai P, Balajthy Z, Fésüs L.: Clozapine modifies the differentiation program of human adipocytes inducing browning., Transl Psychiatry 6(11):e963, 2016
Nadalutti AC, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Wang Z, Griffin M, Mäki M, Lindfors K: Thioredoxin is involved in endothelial cell extracellular transglutaminase 2 activation mediated by celiac disease patient IgA., PLOS ONE. 8,10, e77277, 1-12, 2013
Sándor K, Pallai A, Duró E, Legendre P, Couillin I, Sághy T, Szondy Z.:: 2017) Adenosine produced from adenine nucleotides through an interaction between apoptotic cells and engulfing macrophages contributes to the appearance of transglutamina, Amino Acids. 115, 124-132, 2017
Thangaraju K, Király R, Mótyán JA, Ambrus VA, Fuxreiter M, Fésüs L.: Computational analyses of the effect of novel amino acid clusters of human transglutaminase 2 on its structure and function., Amino Acids 49, 605-614, 2017
Thangaraju K, Király R, Demény MA, András Mótyán J, Fuxreiter M, Fésüs L.: Genomic variants reveal differential evolutionary constraints on human transglutaminases and point towards unrecognized significance of transglutaminase 2., PLOS ONE 12(3):e0172189., 2017
Mádi A, Cuaranta-Monroy I, Lénárt K, Pap A, Mezei ZA, Kristóf E, Oláh A, Vámosi G, Bacsó Z, Bai P, Fésüs L.: Browning deficiency and low mobilization of fatty acids in gonadal white adipose tissue leads to decreased cold-tolerance of transglutaminase 2 knock-out mice., Biochim Biophys Acta. Molecular and Cell Biology of Lipids. 1862, 1575-1586, 2017
Demény M, Korponay-Szabó I, Fésüs L: Structure of transglutaminases: Unique features serve diverse functions, in "Transglutaminases. Multiple Functional Modifiers and Targets for New Drug Discovery." Eds: Kiyotaka Hitomi, Soichi Kojima, László Fésüs. SPRINGER pp 1-41, 2015





 

Projekt eseményei

 
2015-03-03 12:38:17
Résztvevők változása




vissza »