Az adrenomedullin szerepe bronchiolitis obliterans szindrómában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
108465
típus K
Vezető kutató Rényi-Vámos Ferenc
magyar cím Az adrenomedullin szerepe bronchiolitis obliterans szindrómában
Angol cím The role of adrenomedullin in bronchiolitis obliterans syndrome
magyar kulcsszavak adrenomedullin, transzplantáció, bronchiolitis obliterans szindróma
angol kulcsszavak adrenomedullin, transplantation, bronchiolitis obliterans syndrome
megadott besorolás
Hematológia, immunológia, trombózis, fertőző betegségek (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
Ortelius tudományág: Szervátültetés
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely Daganatsebészeti Centrum (Országos Onkológiai Intézet)
résztvevők Döme Balázs
Fillinger János
Gieszer Balázs
Gyugos Mónika
Hegedus Balázs
Lang György
Muraközy Gabriella
Török Klára
Tóvári József
projekt kezdete 2013-09-01
projekt vége 2017-08-31
aktuális összeg (MFt) 31.299
FTE (kutatóév egyenérték) 13.60
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A tüdőtranszplantáltak hosszú távú túlélése alulmarad a többi szervvel transzplantált betegek túléléséhez képest. A tüdőtranszplantáción (LTx) átesett betegek hosszú távú morbiditásának és mortalitásának leggyakoribb oka a bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) formájában manifesztálódó krónikus rejekció. Az allograft epithelium sérülése játssza a kulcsszerepet a BOS kialakulásában, mely a rejekciós immunfolyamatok fő célpontja. A sérült epithelsejtekből citokinek (pl. IL-2, IL-6, TNF-α, TGF-β) és kemokinek (pl. MCP-1, IL-8, RANTES) szabadulnak fel, melyek hatására T-sejtek, neutrofil granulociták és makrofágok infiltrálják a graft szövetét.
Célunk a komplex funkcióval rendelkező adrenomedullin (AM) hatásának vizsgálata BOS-ban. Az 52 aminosavból álló AM fontos szerepet játszik a (lymph)angiogenezisben, a tumorok progressziójában, immun- és endokrin folyamatokban, és különböző szervek, szervrendszerek működésében.
Ismert, hogy az AM protektív májtranszplatációban, mivel a máj konzerválása során csökkenti az endothel apoptózist és gyulladást. Bizonyított, hogy a tüdő alveoláris fejlődésében fontos szerepet tölt be (epithel és endothel protektív), valamint csökkenti az endothel permeabilitást. COPD-ben szintén védő hatásúnak mutatkozott. Gyulladással járó tüdőbetegségekben gátolja a pro-inflammatorikus vegyületek szekrécióját (pl. CINC, IL-6, TNF-α, TGF-β).
Célunk a LTx-n átesett és BOS-ban szenvedő betegek bronchoalveolaris lavage-ában (BAL), plazmájában és re-transzplantáció során eltávolított tüdejében az AM, AM1-receptor expresszió vizsgálata, valamint állatkísérletes egér BOS modellen az AM epithel-védő szerepének elemzése.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Kutatásunk célja a sokoldalú AM tüdőtranszplantált betegekben és transzplantált graftokban betöltött szerepének és esetleges protektív hatásának vizsgálata.
Keressük a választ arra, hogy az AM és AM1-receptor expresszió a fiziológiás alap értékhez képest emelkedett-e tüdőtranszplantáltak tüdejében, illetve, hogy értéke hogyan változik a transzplantált betegek BAL-ban és plazmájában a BOS kialakulása során zajló gyulladásos folyamatokban.
Állatkísérletes BOS-egér modellünkkel kívánjuk alátámasztani azt a feltevésünket, hogy az exogen AM adása csökkenti a graft epithel sejtek apoptózisát és gyulladásos faktor termelését, ezzel gátolva a BOS kialakulását, illetve azt, hogy az AM gátlásával a BOS progressziója fokozódik. Emellett szeretnénk megvizsgálni, hogy Cyclosporine A (CyA) immunszupresszióban részesült, transzplantált egerekben az AM adása, illetve gátlása okoz-e változást a BOS patogenezisében.
Az AM hatását a graftban a BOS kialakulása szempontjából fontos pro-inflammatorikus, gyulladásért felelős vegyületek azonosításával, AM1-receptor expresszió mérésével, valamint a graftok hisztopatológiai vizsgálatával kívánjuk elemezni.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A tüdőtranszplantáción átesett betegek morbiditásának és mortalitásának leggyakoribb oka a BOS kialakulása. A tüdőtranszplantált betegek 48%-nál 5 éven belül, 76%-ánál 10 éven belül kialakul a BOS. A BOS-ban szenvedő betegek meghalnak, vagy szerencsés esetben (1,5%) re-transzplantációra kerülnek.
Az AM tüdőtranszplantált betegekben betöltött szerepével kapcsolatban az irodalomban nincs adat.
Kutatásunk jelentősége, hogy segítheti a BOS kialakulásakor zajló patomechanizmusok jobb megértését és alapul szolgálhat a BOS-t célzó kezelések tervezésében. A tüdőtranszplantáltakban elterjedten alkalmazott immunszuppresszív Cyclosporine A (CyA) terápia nem csökkenti a BOS szempontjából esszenciális epithel sejtek IL-8, IL-6, TNF-α és TGF-β szintézisét. A külső forrásból adott AM ellenben IL-6, TNF-α és TGF-β csökkentő hatása révén feltehetően kiegészíti a CyA immunszuppresszív hatását.
A tüdőtranszplantált betegek műtét előtti kivizsgálása, felkészítése, majd teljes poszt-operatív gondozása Magyarországon, a műtét maga azonban Bécsben történik. 2012-ben 19 magyar beteg részesült tüdőátültetésben a bécsi Egyetemi Klinikán. 2014-ben, hosszas tervezést és felkészülést követően remélhetően jelen pályázat írója és Lang György Professzor úr vezetésével hazánkban is megvalósul a tüdőtranszplantáció. Jelen kutatási projektünk így hozzájárulna a magyar tüdőtranszplantációs program tudományos alapjainak megteremtéséhez.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A tüdőátültetésen átesett betegek megbetegedésének és halálozásának leggyakoribb oka a bronchiolitis obliterans szindróma (BOS) kialakulása. Ez a betegség az átültetett tüdő kis légjáratainak beszűkülésével és elzáródásával jár.
Kutatásunk célja, hogy a sokféle - többek közt gyulladáscsökkentő és tüdővédő - hatással rendelkező, 52 aminosavból felépülő adrenomedullin (AM) hatását vizsgáljuk tüdőátültetett és BOS-ban szenvedő betegekben. Kutatásunkhoz egy BOS egér modellt is használnánk, mellyel a külső forrásból adott AM és AM-gátló anyagok hatását kívánjuk megvizsgálni.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Long-term survival rates of lung transplant (LTx) patients lag far behind that of patients transplanted with other organs. Chronic rejection manifesting as bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is the main reason behind long-term morbidity and mortality after LTx. Injury of allograft epithelium plays the key role in the evolution of BOS, which is the main form of chronic rejection. Release of cytokines from the injured epithelial cells (e.g. IL-2, IL-6, TNF-α, TGF-β) and chemokines (e.g. MCP-1, IL-8, RANTES) makes T-cells, neutrophil granulocytes and macrophages infiltrate the graft tissue.
We plan to study the effect of the multifunctional peptide adrenomedullin (AM) on the evolution of BOS. Human AM, consisting of 52 amino acids, has important roles in (lymph)angiogenesis, tumor progression and, moreover, in regulating various other physiological functions in the human body as well. AM is protective in liver transplantation because during the conservation of the liver it reduces endothelial apoptosis and inflammation. It is also known that AM has an important role in alveolar development and that it is epithel- and endothel protective and, furthermore, that it also reduces endothelial permeability. There are data that AM has a protective effect in COPD as well. In inflammatory lung diseases AM inhibits the secretion of pro-inflammatory mediators (e.g. CINC, IL-6, TNF-α, TGF-β).
Our goal is to study the expressions of AM, AM1-receptor and inflammatory molecules in the bronchoalveolar lavage (BAL), plasma and removed lung after re-transplantation in patients with BOS, as well as analyzing AM’s epithel-protecting role in an animal model of BOS.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Our aim is to clarify the role of the multi-functional AM and its potential protective effect in LTx. We will investigate if AM and AM1-receptor expressions are elevated in LTx, and, furthermore, how these levels change in BAL and plasma as inflammation progresses in BOS.
In a mouse model of BOS we also plan to study if exogenous AM can reduce the apoptosis of graft epithelial cells and the production of inflammatory factors and, moreover, if AM blockage can trigger the progression of BOS. In the same animal model of BOS we will analyze the effects of AM or AM inhibitor treatments with or without the immunosuppressive drug cyclosporine A (CyA) on the levels of pro-inflammatory molecules and AM1-receptor levels. Hystophatological changes will also be evaluated.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Development of BOS is the main cause of morbidity and mortality in patients after LTx. It appears in 48% of all LTx patients in 5 years and 76% in 10 years. Patients suffering from BOS die or receive re-transplant (1,5%).
There is no data in the literature on the role of AM in patients with LTx.
The importance of our research is that it might help in the better understanding of the mechanism of BOS’s development and it can also support the development of more effective anti-BOS therapies. Therapy with the immunosuppressive CyA (generally used in LTx) does not reduce the epithelial synthesis of IL-8, IL-6, TNF-α and TGF-β. Presumably, however, by reducing the levels of these inflammatory molecules, AM-therapy can further enhance the immunosuppressive effect of CyA.
LTx patients have their pre-operative checkup, preparation and their post-operative care in Hungary, while the transplantation itself in Vienna. In 2012, 19 Hungarian patients received lung transplant at the Medical University of Vienna. Hopefully, after a long planning and preparation phase, the Hungarian LTx program will be launched in 2014 with the leadership of Drs. Renyi-Vamos and Lang. Our current research project might also contribute to the scientific basis of the Hungarian lung transplantation program.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Development of BOS is the main cause of morbidity and mortality in patients after LTx. This disease causes the obstruction of the small airways of the transplanted lung. The aim of our research is to study the effects of the multifunctional (e.g. anti-inflammatory and lung protective) peptide AM in LTx patients with or without BOS. AM and AM-inhibitor treatments will also be evaluated in a mouse model of BOS.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A projekt során BOS egér modell segítségével kívántuk kimutatni az adrenomedullin hatását: C57BL6 és Balb/c egerek között történt subcutan trachea transzplantáció, majd 5 héten át tartó, napi kétszeri adrenomedullin, ciklosporin-A, adrenomedullin+ciklosporin A és fiziológiás sóoldat kezelés indult. A génexpressziós eredmények IL-6 csökkenést mutattak a kezelt és a kontroll csoportok között az első héten, az adrenomedullin+ciklosporin A-val kezelt és a kontroll csoport között a különbség szignifikáns volt (p<0,001), azonban a ciklosporinnal és az adrenomedullinal és ciklosporin A-val együttesen kezelt csoportok között nem mutatkozott szignifikánsnak a különbség, így nem sikerült kimutatnunk az adrenomedullin hatását. A várakozásokkal ellentétben, úgy tűnik az általunk használt BOS egér modell nem alkalmas az adrenomedullin kimutatására. Az állatkísérlet sikertelensége okán egy másik in vitro, 3D tüdőmodelles kísérletet végeztünk, mely során 6 különböző sejtkultúrát vizsgáltunk 24 és 48 óra elteltével. A kiméra és nem kiméra 3D sejttenyészetek összeállításakor a differenciált sejtekre jellemző fehérje gének expresszióját Taqman array-al, a citokinek, kemokinek, növekedési faktorok expresszióját pedig imun array segítségével vizsgáltuk. A kimérizmus jelenléte nem járt a gyulladásos faktorok, kemokinek és növekedési faktorok változásával. Jelen kísérlet eredményei alapján a kimérizmusra vonatkozólag nem vonhatók le egyértelmű következtetések.
kutatási eredmények (angolul)
A BOS mouse model was set up in which subcutaneous trachea transplantation was carried out between C57BL/6 and Balb/c mice and intraperitoneal treatment of adrenomedullin, cyclosporine-A, adrenomedullin with cyclosporine A and saline was carried out for 5 weeks, twice daily. The results of the gene expression showed an IL-6 expression decrease between the treated and the control groups on the first week. The difference between the control and CyA+ADM treated group was significant (p<0.001), but the difference between the CyA+ADM and CyA treated groups was not, thus the effect of the ADM was not detectable. Contrary to our expectations, the first set of experiments showed the BOS model was not suitable for the detection of the effect of adrenomedullin. Because of the first set of animal experiments did not achieve the previously expected results, we started another in vitro experiment with 3D lung tissue model. 6 different 3D cell cultures were analyzed at 24 and 48 hours after the set up. A TaqMan array was used for gene expression analysis of proteins typically found in differentiated cells. The expression of cytokines, chemokines and growth factors was analyzed by TaqMan immune array. According to the results, gene expression did not relate to the presence of the chimerism. Based on these results, no clear conclusion could be drawn with respect to chimerism. To establish a clear correlation, further examination is required.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=108465
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Madurka I, Elek J, Schonauer N, Bartok T, Kormosoi-Toth K, Radeczky P, Gieszer B, Ghimessy A, Lang G, Klepetko W, Renyi-Vamos F: Early Postoperative Problems After Lung Transplantation: First-Year Experiences in Light of the Newly Established National Hungarian Lung Transplantation Program, TRANSPLANTATION PROCEEDINGS 49:(7) pp. 1538-1543. (2017), 2017
Madurka I, Elek J, Schonauer N, Bartok T, Kormosoi-Toth K, Zollei E, Ghimessy A, Lang G, Klepetko W, Renyi-Vamos F: Urgent Lung Transplantation in Severe Acute Respiratory Failure Based on Rapidly Progressive Interstitial Lung Disease: A Case Report, TRANSPLANTATION PROCEEDINGS 49:(7) pp. 1544-1548. (2017), 2017
Renyi-Vamos F, Hartyanszky I, Szabolcs Z, Lang G: Breakthrough in the Transplantation of Thoracic Organs in Hungary, TRANSPLANTATION PROCEEDINGS 49:(7) pp. 1515-1516. (2017), 2017
Renyi-Vamos F, Radeczky P, Gieszer B, Ghimessy A, Czebe K, Torok K, Dome B, Elek J, Klepetko W, Lang G, Madurka I: Launching the Hungarian Lung Transplantation Program, TRANSPLANTATION PROCEEDINGS 49:(7) pp. 1535-1537. (2017), 2017
Gieszer Balázs, Gyugos Mónika, Tóvári József, Fillinger János, Török Klára, Farkas Attila, Lang György, Döme Balázs, Rényi-Vámos Ferenc: The Role Of Adrenomedullin In Bronchiolitis Obliterans Syndrome, http://www.essr2014.org/downloads/ESSR2014_abstracts.pdf, 2014
Mudra Katalin, Gyugos Mónika, Rényi-Vámos Ferenc: Az adrenomedullin szerepe a bronchiolitis obliterans szindrómában, TDK konferencia előadás, 2016
Ghanim B, Klikovits T, Hoda MA, Lang G, Szirtes I, Setinek U, Rozsas A, Renyi-Vamos F, Laszlo V, Grusch M, Filipits M, Scheed A, Jakopovic M, Samarzija M, Brcic L, Stancic-Rokotov D, Kern K, Rozman A, Dekan G, Klepetko K, Berger W, Glasz T, Dome B*, Hegedus B*.: Ki67 index is an independent prognostic factor in epithelioid but not in non-epithelioid malignant pleural mesothelioma: a multicenter study, BRITISH JOURNAL OF CANCER, 2015
Hoda MA, Rozsas A, Lang E, Klikovits T, Lohinai Z, Torok S, Berta J, Bendek M, Berger W, Hegedus B, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Grusch M, Dome B*, Laszlo V*: High circulating activin A level is associated with tumor progression and predicts poor prognosis in lung adenocarcinoma, ONCOTARGET, 2016
Lohinai Z, Klikovits T, Moldvay J, Ostoros G, Raso E, Timar J, Fabian K, Kovalszky I, Kenessey I, Aigner C, Renyi-Vamos F, Klepetko W, Dome B*, Hegedus B*.: KRAS-mutation incidence and prognostic value are metastatic site-specific in lung adenocarcinoma: poor prognosis in patients with KRAS mutation and bone metastasis, SCIENTIFIC REPORTS, 2017
Ghanim B, Hess S, Bertoglio P, Celik A, Bas A, Oberndorfer F, Melfi F, Mussi A, Klepetko W, Pirker C, Berger W, Harmati I, Farkas A, Jan Ankersmit H, Dome B, Fillinger J, Aigner C, Hegedus B, Renyi-Vamos F, Lang G: Intrathoracic solitary fibrous tumor - an international multicenter study on clinical outcome and novel circulating biomarkers, SCIENTIFIC REPORTS, 2017
Bridgeman VL, Vermeulen PB, Foo S, Bilecz A, Daley F, Kostaras E, Nathan MR, Wan E, Frentzas S, Schweiger T, Hegedus B, Hoetzenecker K, Renyi-Vamos F, Kuczynski EA, Vasudev NS, Larkin J, Gore M, Dvorak HF, Paku S, Kerbel RS, Dome B*, Reynolds AR*: Vessel co-option is common in human lung metastases and mediates resistance to anti-angiogenic therapy in preclinical lung metastasis models, JOURNAL OF PATHOLOGY, 2017
Paku S, Laszlo V, Dezso K, Nagy P, Hoda MA, Klepetko W, Renyi-Vamos F, Timar J, Reynolds AR, Dome B: The evidence for and against different modes of tumour cell extravasation in the lung: diapedesis, capillary destruction, necroptosis and endothelialisation, JOURNAL OF PATHOLOGY, 2017





 

Projekt eseményei

 
2014-02-24 21:32:40
Résztvevők változása
2014-02-05 09:56:17
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: (Országos Onkológiai Intézet), Új kutatóhely: Daganatsebészeti Centrum (Országos Onkológiai Intézet).




vissza »