A TRESK és TASK K2P csatornák molekuláris partnerei, szabályozása és fiziológiás funkciói  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
108496
típus K
Vezető kutató Enyedi Péter
magyar cím A TRESK és TASK K2P csatornák molekuláris partnerei, szabályozása és fiziológiás funkciói
Angol cím Molecular interacting partners, regulation and physiological roles of TRESK and TASK K2P potassium channels
magyar kulcsszavak TRESK, TASK, háttér kálium csatorna, kalcineurin, 14-3-3, jelátviteli komplex
angol kulcsszavak TRESK, TASK, background potassium channel, calcineurin, 14-3-3, signalling complex
megadott besorolás
Sejtdifferenciálódás, sejtélettan, sejtdinamika (Orvosi és Biológiai Tudományok)100 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely Élettani Intézet (Semmelweis Egyetem)
résztvevők Braun Gabriella
Czirják Gábor
Hegedűs Tamás Zoltán
Könczöl Katalin
Lengyel Miklós
Tóth Zsuzsanna
projekt kezdete 2013-10-01
projekt vége 2018-09-30
aktuális összeg (MFt) 27.837
FTE (kutatóév egyenérték) 7.80
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A pályázat keretében a K2P háttér kálium csatornák (elsősorban a szenzoros neuronokban expressszálódó TRESK és TREK) szabályozását, expresszióját és funkcióját vizsgáltuk. Kimutattuk, hogy a humán TRESK calcium szignállal történő szabályozásában szereplő foszfatáz, a kalcineurin az aktiváció során kötődik a csatorna intracelluláris hurokrégiójának LQLP (NFAT-szerű) motívumához. Ugyancsak leírtuk a csatorna kölcsönhatását egy másik intracelluláris fehérje partnerrel, a tubulinnal. A TRESK szabályozásának farmakológiai vizsgálatát elősegítő aktivátor, a cloxyquin hatásmechanizmusát tisztáztuk, és számos cloxyquin analógot szintetizáltunk, melyek között a csatornát specifikusan gátló vegyületeket is azonosítottunk. Ezek, valamint a pályázat támogatásával létrehozott TRESK génhiányos egér segítségével analizáltuk a TRESK hozzájárulását a fájdalomérzés közvetítésében is szerepet játszó hátsó gyöki szenzoros ganglion sejtek érzékenységének beállításához. Kimutattuk, hogy e sejtekben a TRESK és egy ruténuim vörös-érzékeny (a TREK családba tartozó) K2P csatorna az ingerlékenységet jelentős mértékben meghatározó tényező. Kimutattuk, hogy a TREK csatorna család két közeli rokon tagja ruténium vörössel farmakológiailag is elkölöníthető egymástól, továbbá, hogy a TREK1 és a TREK-2 heterodimert képes létrehozni ezáltal is növelve a K2P csatornák diverzitását.
kutatási eredmények (angolul)
In the frame of the recent project we have studied the regulation, expression and function of different K2P background potassium channels, focusing on TRESK and on members of the TREK family. We have shown that calcineurin, the calcium-reglated phophatase, which activates TRESK during a calcium signal has to bind to an LQLP (NFAT-like) motif on the channel to exert its effect. We have also characterized the interaction of TRESK with another intracellular protein partner, tubulin. We have clarified the mode of action of the channel activator cloxyquin what can be can be used in pharmacological studies addressing the physiological/pathological significance of TRESK. We have created several cloxyquin analogues and identified among them specific TRESK inhibitors. Utilizing these pharmacological tools and also the TRESK gene-deficient mouse (created with the support of the project), we analyzed the contribution of TRESK to the sensitivity of dorsal root ganglion cells that are involved in the transmission of pain sensation. We have shown that in these cells TRESK and a ruthenium red-sensitive K2P channel (a member of the TREK family) are major determinants of excitability. Finally, we have shown that two closely related members of the TREK family can be unequivocally distinguished pharmacologically, using ruthenium red, furthermore these two channel subunits (TREK1 and TREK2) are able to form functional heterodimers thereby increasing the diversity of K2P channels.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=108496
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Enyedi P, Veres I, Braun G, Czirják G.: Tubulin binds to the cytoplasmic loop of TRESK background K⁺ channel in vitro, PLoS One. 2014 May 15;9(5):e97854, 2014
Czirják G, Enyedi P.: The LQLP Calcineurin-docking Site Is a Major Determinant of the Calcium-dependent Activation of Human TRESK Background K+ Channel., J Biol Chem. 2014 Sep 8. pii: jbc.M114.577684. [Epub ahead of print], 2014
Enyedi Péter, Braun Gabriella, Lengyel Miklós, Hegedűs Tamás, Czirják Gábor: Háttér kálium csatornák ruténium vörös (RR) érzékenységének vizsgálata, 44. MEMBRÁN-TRANSZPORT KONFERENCIA (Sümeg), 2014
Gabriella Braun, M. Lengyel, P. Enyedi, T. Hegedűs, G. Czirják: Ruthenium red differentiates between closely related K2P channels, Joint meeting of FEPS and the Hungarian Physiological Society in 2014, 2014
G. Czirják, G. Braun, P. Enyedi: TRESK background K+ channel is regulated by calcineurin and other interacting proteins, Joint meeting of FEPS and the Hungarian Physiological Society in 2014, 2014
Czirják G, Enyedi P.: Properties, regulation, pharmacology, and functions of the K₂p channel, TRESK., Pflugers Arch. 2015 May;467(5):945-58., 2015
Braun G, Lengyel M, Enyedi P, Czirják G.: Differential sensitivity of TREK-1, TREK-2 and TRAAK background potassium channels to the polycationic dye ruthenium red., Br J Pharmacol. 2015 Apr;172(7):1728-38., 2015
Miklós Lengyel, Gábor Czirják, and Péter Enyedi: Formation of Functional Heterodimers by TREK-1 and TREK-2 Two-pore Domain Potassium Channel Subunits., J Biol Chem. 2016 Jun 24;291(26):13649-61., 2016
Lengyel M, Dobolyi A, Czirják G, Enyedi P.: Selective and state-dependent activation of TRESK (K2P 18.1) background potassium channel by cloxyquin., British Journal of Pharmacology 2017 Jul;174(13):2102-2113, 2017
Lengyel M, Czirják G, Enyedi P.: TRESK background potassium channel is not gated at the helix bundle crossing near the cytoplasmic end of the pore., PLoS One. 2018 May 15;13(5):e0197622. doi: 10.1371/journal.pone.0197622. eCollection 2018., 2018





 

Projekt eseményei

 
2015-12-17 08:29:37
Résztvevők változása




vissza »